精索静脉曲张（Varicocele,VC）是精索内蔓状静脉丛系的病理性增大以及屈曲,约15%的成年男性和40%的不孕男性都有这种情况[1]。导致精索静脉曲张不孕的因素很多,如缺氧、代谢异常、激素功能障碍、睾丸温度升高、精索静脉高血压等[2]。没有单一因素被认为是导致睾丸损伤的原因[3];精索静脉曲张的具体致病机理尚未明确,现普遍以为是多种原因共同导致的[4]。在这个复杂的病理生理网络中,代谢异常似乎起着重要作用,虽然有研究表明糖酵解异常与精索静脉曲张有关,但其具体机制仍不清楚[5]。支持细胞（Sertoli cells,SC）位于生精小管基底部,负责为睾丸中发育的生精细胞供应能量以及营养支撑[6]。生殖细胞必须接受足够水平的能量底物,否则将退化并进入凋亡通路[7]。事实上,精子形成所需的大部分能量是由支持细胞通过糖酵解产生乳酸提供的[8]。因此,支持细胞的糖酵解决定了生殖细胞的数量大小,这对维持精子发生和男性生育能力至关重要[9]。3-磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）是体内丝氨酸三步合成过程的第一个关键酶,其产物通过PSAT1转氨作用转化为磷酸丝氨酸,最终通过磷酸酯水解和PSPH转化为丝氨酸[10]。在糖酵解过程中,丝氨酸同时也是PKM2的激活因子[11]。PHGDH的过表达通常与癌症的进展有关,抑制PHGDH可减少糖酵解,进而阻滞癌细胞的发展[12]。然而,在生殖领域的相关研究仍然有限。方法和结果:1.VC患者曲张侧乳酸生成下降我们的血气分析结果显示,与外周静脉血相比,VC患者曲张侧乳酸浓度明显下降。2.VC患者睾丸蛋白PHGDH下调与假手术组对比,VC组SD大鼠模型左侧睾丸PHGDH mRNA和蛋白表生成程度明显降低。3.PHGDH的下调抑制了支持细胞的糖酵解和乳酸生成敲低PHGDH显著降低了支持细胞的葡萄糖损耗量以及LDH酶活性,抑制了支持细胞乳酸的产生。结果表明,敲低PHGDH阻滞了支持细胞的糖酵解,造成了乳酸生成减少。4.PHGDH调控支持细胞中PSPH和PKM2的表达我们利用STRING数据库构建了 PPI网络,验证了 PSPH、PSAT1和PKM2确实与PHGDH相关。PHGDH的下调显著降低了 PSPH和PKM2的表达。5.PHGDH低表达抑制了支持细胞的生长与对照组相比,PHGDH的敲低使支持细胞s期细胞百分比明显减少,凋亡细胞百分比增多。这些结果表明PHGDH可能在支持细胞的生长中起关键作用。结论:我们的研究结果表明,精索静脉曲张导致支持细胞中PHGDH的低表达,PHGDH的低表达最终通过影响糖酵解途径导致乳酸产量下降。PHGDH低表达可促进细胞的凋亡,阻滞细胞的周期,影响细胞生长。这可能是VC患者精子发育以及男性不育的重要原因之一。