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研究背景及意义
终末期肾病(ESRD)患者营养不良可引发多种并发症，特别是维持性透析患者的营养不良直接影响了其生存质量。近年来研究发现，一种具有调节体重和代谢的激素样作用的循环因子一瘦素(leptin)与慢性肾衰竭(CRF)营养不良有关。瘦素是由瘦素基因(Ob gene)编码的肽类激素，由167个氨基酸组成，分子量为16KD，主要存在于啮齿动物及人体内。瘦素进入血循环后，通过位于脉络丛中的瘦素受体(Ob-R)转运至脑脊液中，在下丘脑，瘦素与其受体结合减少了能促进食欲的神经肽Y(Neuropeptide，NPY)的生物合成，使食欲下降，食物摄入减少。瘦素能增加交感神经活性，使机体能量消耗增加，导致体重减少。瘦素还是脂肪胰岛素轴调节机制的中介激素，糖皮质激素、甲状腺激素、性激素及许多细胞因子均对瘦素产生影响。近年研究尚发现瘦素与血管紧张素有相互作用且调节免疫功能。由于进食减少引起的营养不良是ESRD病人常见的临床问题，同时也是导致CRF进展和死亡率增加的重要因素。目前有部分研究发现ESRD患者无论是否进行透析其血清瘦素水平都进行性增加，推测ESRD患者食欲减退和营养不良与血清瘦素水平升高有关。同时研究还发现瘦素可刺激肾小球上皮细胞、系膜细胞的增殖，给正常大鼠连续注射3周的瘦素可引起肾小球硬化和蛋白尿。因此瘦素不仅会加重CRF患者的营养不良且加速肾功能的坏转，所以控制高瘦素血症对于CRF患者有重要的临床意义。
肾脏是清除瘦素的重要器官，经大量的实验证实，循环中大于80％的瘦素经肾脏排泄。肾小球滤过率(GFR)可直接影响血浆瘦素水平，因此推测肾小球滤过率下降是瘦素水平升高的原因。但并不是所有的CRF患者血清瘦素水平都增加，有研究发现血浆瘦素水平与残余肾功能无关，瘦素可能还存在肾外降解途径，故肾小球滤过率降低不能完全解释CRF患者血浆瘦素水平的升高。研究证实体脂含量，性别和年龄均可影响血浆瘦素的含量，炎症介质、激素如胰岛素、糖皮质激素、生长激素均可以增加血清瘦素水平，细胞因子如胰岛素样生长因子，肿瘤坏死因子及促红细胞生长素等与瘦素均可发生相互影响，上述原因是否也是CRF患者血清瘦素水平升高的原因需进一步的研究探讨。CRF患者血清瘦素水平增加的真正原因仍是目前研究的热点问题，是由于肾小球滤过率下降所造成的瘦素在体内的蓄积，还是瘦素基因表达的增强，有关瘦素受体的表达、调控及它们之间的关系等均需要进一步的探讨研究，因此对瘦素基因的表达及瘦素受体的研究日益受到重视，但在我国有关慢性肾脏疾病瘦素基因的研究报道尚不是很多。
因此探讨CRF患者高瘦素血症原因及其影响因素，CRF患者瘦素基因表达与高瘦素血症之间的关系对改善患者营养状况、保护残余肾功能具有重要意义。 本研究首先较广泛的对处于不同阶段CRF患者的血清瘦素水平进行检测；然后选择重度肾功能损伤并伴有不同程度的高瘦素血症的患者，检测终末期肾功能衰竭患者的瘦素基因表达；之后观察人体指数(BMI)、C反应蛋白(CRP)及同型半光胺酸(tHcy)、空腹胰岛素水平(FINS)与高瘦素血症的相关性。旨在通过对慢性肾衰患者血中瘦素水平及瘦素基因表达的变化进行研究，寻找引起这些变化的原因。
实验方法
1．150名病人，分别处于不同的慢性肾功能衰竭阶段，对上述病人进行血清 瘦素水平(Leptin)、GFR、BMI、tHcy、CRP及FINS的检测。
2．RT-PCR法检测15名ESRD患者腹部脂肪的瘦素基因表达。
3．应用免疫组织化学染色技术，检测上述15名ESRD患者腹部脂肪组织的瘦 素蛋白表达。
结 果
1．肾功能损伤患者的血清平均瘦素水平为20.8±1.9ng／ml，明显高于健康 对照组(9.0±1.0ng／ml)(P<0.0001)。
2．肾脏病人的血清瘦素水平与BMI之间呈显著的正相关(r=0.47;P <0.0001)，血清瘦素水平与肾小球滤过率呈负相关(r=-0.26 P<0.0001)。
3．相关性分析发现血清瘦素与CRP(r=0.60;P<0.05)、tHcy(r=0.57;P <0.05)、FINS(r=0.57，P<0.05)之间呈正相关。
4．终末期肾功能衰竭患者瘦素mRNA相对表达水平(0.347±0.136)显著低 于健康对照组的瘦素mRNA相对表达水平(0.489±0.102，P<0.01)。这 些患者的血清瘦素水平与瘦素基因表达水平呈负相关(r=0.55；P <0.05)。
5.免疫组化显示15名ESRD组患者与15名健康对照组脂肪组织瘦素蛋白表达，瘦素蛋白表达水平在两组间有显著差异，15例对照组脂肪组织有瘦素蛋白表达的阳性细胞数为(35.37±14.89)％，显著低于15例ESRD 患者的阳性细胞数(61.70±22.96)％(P＜0.01)。
结论
1.慢性肾衰患者血清瘦素水平的升高与肾小球滤过率下降所导致的瘦素清除减少有关。
2.慢性肾衰患者BMI的增加及全身微炎症反应可能是引起高瘦素血症另一危险因素。
3.高瘦素血症可能与慢性肾衰患者胰岛素抵抗有关。
4.高瘦素血症可通过反馈抑制使ESRD患者瘦素基因表达下降。
5.ESRD患者脂肪组织瘦素蛋白表达水平升高可能与肾衰高瘦素血症有关。