【摘 要】
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肿瘤作为一种恶性疾病严重威胁着人类健康,癌症发病率居高不下,而化学疗法仍然是临床癌症治疗中最广泛的选择。由于传统的抗癌药物无法区分癌细胞和健康细胞,对正常细胞会产生一定损害和副作用,因此急需研制一种可以定位到癌细胞的新型抗肿瘤药物载体。磁性纳米颗粒作为一种新型的纳米材料,光热学稳定性高,催化活性强,化学性质稳定并具有特异的磁刺激响应性特征。因此,磁性纳米材料能够运用在磁分离、细胞分选、磁响应性药物
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肿瘤作为一种恶性疾病严重威胁着人类健康,癌症发病率居高不下,而化学疗法仍然是临床癌症治疗中最广泛的选择。由于传统的抗癌药物无法区分癌细胞和健康细胞,对正常细胞会产生一定损害和副作用,因此急需研制一种可以定位到癌细胞的新型抗肿瘤药物载体。磁性纳米颗粒作为一种新型的纳米材料,光热学稳定性高,催化活性强,化学性质稳定并具有特异的磁刺激响应性特征。因此,磁性纳米材料能够运用在磁分离、细胞分选、磁响应性药物载体、磁靶向热疗和磁共振造影剂等方向。此外,现有技术中已经开发了大规模药物递送系统,例如药物-聚合物缀合物,胶束,脂质体,树状聚合物和无机纳米颗粒等,利用它们本身的强渗透性和保留力(即被动靶向)进行特异性递送。在这些开发的“智能”药物递送系统中,介孔纳米粒子引起了极大的关注。它们因其独特的功能如可调的粒径和孔径,可控的药物释放方式,高的比表面积,良好的生物相容性等成为强大的药物输送纳米载体。在这些药物递送系统中,介孔表面的封堵物可通过各种刺激,例如氧化还原状态的变化,p H、静电、酶活性、光辐照、磁响应和电场等条件来改变封堵状态,对运载的药物进行可控性释放。基于以上研究背景,我们成功构建了一系列基于超顺磁性纳米载药粒子,通过在介孔表面修饰基团,装载化疗药物道诺霉素(DNM),用内源性物质刺激响应性的无机物进行封堵,使其具有磁/内源性物质双重靶向功能的药物递送体系,并在体外和细胞学水平上评估该复合物的靶向性、细胞毒性、迁移和细胞凋亡等抗肿瘤机制。本论文一共分为三章。具体研究内容如下:(一)构建DNM@MMSN-SS-Zn O递送系统并进行体外抗肿瘤活性检测。该载药体系基于介孔二氧化硅纳米粒子包裹的磁性纳米粒子形成核壳结构的纳米复合物,在纳米颗粒的孔道上修饰二硫键并负载抗肿瘤药物,经酰胺键连接Zn O-COOH量子点颗粒对药物进行封堵。待药物转运载体系统到达肿瘤区域后,二硫键被肿瘤区域内高表达的谷胱甘肽(GSH)氧化断裂,同时封堵物Zn O-COOH在肿瘤区域的酸性条件下溶解生成Zn2+,醛氨缩合生成的希夫碱在酸性条件下断裂,形成“双开关”响应,解除药物封堵作用并释放药物,生成的Zn2+可导致活性氧(ROS)生成,引起炎症和细胞死亡,与释放的药物DNM协同发挥细胞毒性作用。(二)构建MMZr@Bi2O3-DNM递送系统并进行体外抗肿瘤活性研究。本章合成了以超顺磁性四氧化三铁为核、中空二氧化锆为壳、纳米粒子氧化铋为封堵物装载抗癌药物道诺霉素(DNM)的载药体系,当载药系统受肿瘤酸性环境影响,氧化铋溶解为Bi3+,装载的抗肿瘤药物得以释放,同时Bi3+也会产生细胞毒性,与DNM发挥协同抗癌作用,共同杀死肿瘤细胞。(三)构建MMZr@Mn O2-DNM递送系统并进行体外抗肿瘤活性检测。利用肿瘤微环境中的高GSH浓度特性设计了以Mn O2封堵的介孔二氧化锆包裹的超顺磁性四氧化三铁纳米体系,当纳米复合物在外加磁场的作用下进入肿瘤细胞时,在肿瘤细胞的酸性环境中,Mn O2被还原成锰离子,装载的抗肿瘤药物释放从而引起细胞死亡。
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