先导化合物的设计是一项永久的课题.基于靶标结构的药物设计方法是先导药物设计的重要手段.该论文针对酮醇酸还原异构酶KARI进行了KARI抑制剂的分子设计、合成及生物活性研究.KARI是植物和微生物体内支链氨基酸——缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸生物合成的关键酶之一,同ALS一样可以作为设计除草剂的靶标酶,通过抑制酶的活性中断支链氨基酸的合成使植物死亡,达到除草目的.论文工作包括以下几个方面:以菠菜KARI复合物1.65 A高分辨率晶体结构为基础,首次利用DOCK4.0分子对接程序通过MDL/ACD三维数据库搜寻,从250,000个化合物库中找到了279个与KARI结合能较低的小分子,讨论了能量打分较高分子同靶酶KARI的作用模式.这些分子作为潜在的KARI抑制剂为基于KARI的农药分子设计提供了有利指导;对部分小分子进行了合成,在除草活性初筛的近三十个化合物中,个别化合物表现出较好的除草活性,其中一个化合物wb1596对油菜和稗草具有较高的生长抑制率,并通过E.coli KARI酶活性抑制试验验证了其KARI酶的作用靶标,此化合物可以作为KARI一个有苗头的抑制剂为后续工作奠定了基础;对发现的有苗头的KARI抑制剂进行了结构修饰和优化,合成了一系列脒类化合物并确证了它们的结构,改造后的化合物与原抑制剂相比大多除草活性相当或更佳,从而表明我们基于靶标结构的分子设计的合理可靠性;对所合成一系列脒类化合物进行了分子对接和三维定量构效关系研究.分子对接采用AutoDock3.0.3和DOCK4.0两种方法,计算的结果同除草活性测试结果基本一致;3D-QSAR研究得到的CoMFA模型为以后的分子设计工作提供了指导和帮助;在KARI催化的反应中间体结构及先导化合物IpOHA结构基础之上,利用仿生合成和类似物合成原理,设计合成了几个KARI抑制剂,发现了由两分子化合物2缩合所形成的六元环的单晶结构3.生测结果表明个别化合物具有较好的除草活性.