脑神经胶质瘤是最常见的中枢神经系统肿瘤,是人类最致命的几种癌症之一,其发病率约占颅内原发性肿瘤的50%以上。胶质瘤大致分为星形胶质瘤、室管膜细胞瘤、少突胶质细胞瘤等不同细胞起源的病理类型,细胞起源的差异影响胶质瘤的临床表现。胶质瘤起病隐匿,初期并不以典型性体征为特征,病期迁延,常于病程中后期才获得明确诊断。低级别胶质瘤以手术切除为主要治疗手段,但高级别胶质瘤常成浸润性生长,病灶组织与周围正常脑组织浸润粘连,边缘无明显分界,手术治疗难以完全切除病灶。另外在高级别胶质瘤中,肿瘤细胞广泛存在耐药性,对临床化疗反应不明显。这些因素共同造成了胶质瘤的临床治疗存在较大的局限性,预后不佳。为了更有效的对胶质瘤进行治疗,迫切需要针对胶质瘤的特性进行研究,寻找新的研究方向显得尤为重要。MicroRNAs(miRNAs)是一类内源性非编码小RNAs,长度约为20-25个碱基左右,在生物体内广泛存在并在进化过程中较为稳定。通过与靶基因mRNA的3’非编码区域(3’-UTR)非特异性结合发挥转录后调控的方式对细胞的生物学功能产生影响。肿瘤的发生过程中,不断累积的遗传学缺陷导致miRNAs的表达水平发生明显的改变,提示miRNAs与肿瘤的发生发展密切相关,为胶质瘤的分子机制研究提供了新方向。MiR-199a在不同起源的肿瘤中起到不同的调控作用,通过影响不同的信号通路从而对肿瘤的增殖、迁移侵袭和血管生成等生物学功能产生调节的作用。我们的研究发现,与正常脑组织标本相比,miR-199a在胶质瘤患者肿瘤病灶组织的临床标本中的表达降低,并随着胶质瘤的组织分级的增高而逐渐减低。为了进一步探讨miR-199a在胶质瘤中的分子机制,结合分子生物学软件预测和相关实验的结果分析,我们证实了 K-RAS是miR-199a的直接靶点。在胶质瘤细胞中过表达miR-199a可以抑制K-RAS的表达和转录活性,而且上调K-RAS的表达可以部分逆转miR-199a所引起的细胞功能下降。作为K-RAS的下游基因,AKT和ERK相关信号通路的活性在miR-199a过表达时被抑制,同时HIF-1α和VEGF的表达水平降低。在动物体内实验中,我们同样证明了 miR-199a通过靶向K-RAS,抑制AKT及ERK的磷酸化的方式行使其对胶质瘤形成的抑制功能。在临床样本的比对实验中,我们同样得到了相同的结论。综上所述,我们的实验结果证明了 miR-199a通过靶向K-RAS对胶质瘤细胞的增殖,迁移侵袭和血管形成产生了抑制的作用。这些结果都预示着,miR-199a可以作为一种胶质瘤的肿瘤标志基因,来对胶质瘤的分期,治疗及预后进行指导。