耳聋是全世界现阶段乃至将来都要面对的重大健康问题,而内耳畸形（IEM）是导致其产生的最重要的原因之一。据Sennaroglu 2017年提出的方法,耳蜗分隔不全（IP）和前庭导水管扩大（EVA）约占IEM中的80%以上。由于内耳解剖结构复杂以及缺乏高分辨CT设备和经验丰富的影像学诊断医生,很多病例存在误诊或漏诊。因此,寻找一种新的或互补的方法来提高IEM诊断水平是非常有意义的。近年来,科学家们发现IEM的产生与遗传因素有着密切的关系,基因诊断是否可以成为新的IEM诊断方法成为我们研究的目标。第一部分 常见内耳畸形分子病因学的研究[目的]完善IEM基因突变谱,填补IEM致病机制研究中的空白点以及确立基因诊断可以先于影像学诊断的理念和方法。[研究方法]采用靶向测序（TS）进行常见IEM患者的目标区域捕获及检测,同时利用第三代测序等技术为TS仍无法明确病因的IEM揭示新的致病因素。[结果]首先在针对65例EVA或IP-Ⅱ患者的分子分析中发现:1、SLC26A4基因突变是其最主要的分子致病原因,占96.92%（63/65）,共发现29个致病位点,其中c.919-2A>G为热点突变。2、SLC26A4双等位基因突变的患者100%伴有前庭导水管的扩大。3、三代测序发现了新的突变c.304+941C>T,功能实验揭示了其将导致基因的剪接改变。4、基因型组合不会造成内耳畸形表型和听阈表型的差异（P>0.05）:5、首次绘制了福建地区EVAS基因突变谱。其次在针对12例IP-Ⅲ患者的分子病因分析发现POU3F4基因突变是导致IP-Ⅲ最主要的原因,最常见的变异形式是点突变和小INDELs,而三代测序在3例TS阴性患者中均检测到了致病性结构变异。[结论]下一代测序技术大大提高常见IEM分子病因的诊断率,从而确立了基因诊断可以先于影像学诊断的理念和方法。第二部分cfBEST技术在遗传性耳聋无创产前检测中的应用[目的]在遗传性耳聋（HD）的防控上,首先要在分子学上明确病因,其次通过产前诊断来防控,但目前仍主要通过有创产方式实现,存在巨大风险。十年来,常见非整倍体的无创产前检测（NIPT）已普及,但针对胎儿单基因遗传病的NIPT,即使是现阶段最新的研究,也存在着局限性。本研究目的就是为了攻克这些局限性:复杂的程序、检测准确度低以及需要事先了解亲本基因型或单倍型等。[研究方法]利用基于cfBEST的下一代测序技术来实现HD的NIPT。[结果]在对20名单胎妊娠且有可能产出聋儿的孕妇进行的验证实验中,本研究对等位基因检测敏感性、特异性、一致性及诊断结果准确性分别为100%、99.78%、96.67%和 90%。[结论]cfBEST技术可精确地鉴定cfDNA中的母亲与胎儿的基因型,其在耳聋的NIPT上具备广阔应用前景。