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目的以往的研究表明血清总胆汁酸水平(Total Bile Acid,TBA)与胰岛素抵抗及糖尿病发生密切相关,但尚不清楚TBA与妊娠糖尿病(Gestational Diabetes Mellitus,GDM)之间有无关系。本研究拟探讨孕早期TBA水平是否可作为孕中晚期GDM发病的预测因子。除了生物标志物,我们进一步探究了调节糖代谢的分子靶点,旨在通过观察抑制线粒体复合物I的降糖作用及其与腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated Protein Kinase,AMPK)活性的关系,探索改善糖代谢的新机制。方法我们测定742名孕妇孕12周一般生化指标,孕24-28周行75g口服葡萄糖耐量试验筛查GDM。基础研究中,我们采用腹腔注射葡萄糖耐量试验和胰岛素耐量试验检测复合物I抑制剂鱼藤酮治疗后db/db小鼠体内糖代谢的变化。通过测定葡萄糖和乳酸浓度,观察复合物I抑制对细胞内糖酵解和糖异生的影响。Western blot法检测鱼藤酮刺激下AMPK通路的激活情况;利用腺病毒感染细胞抑制AMPK通路,观察鱼藤酮对糖代谢的作用是否受影响。结果GDM组孕妇(n=268)孕早期血清TBA水平明显高于正常组孕妇(n=474)(2.3±1.4μmol/L vs.1.9±1.0μmol/L,P<0.001)。Logistic回归分析表明,在校正年龄等其他混杂因素后,TBA仍与GDM独立相关(OR,1.38;95%CI,1.18-1.62,P<0.001)。根据血清TBA水平将患者分成Q1-Q5五组,与Q1组孕妇相比,在校正其他混杂因素后,Q3和Q5组的孕妇GDM发生风险显著增加(OR,2.53;95%CI,1.29-4.99,P=0.007;OR,7.72;95%CI,3.22-18.50,P<0.001)。基础研究中,我们发现鱼藤酮能提高db/db小鼠的葡萄糖耐量和全身胰岛素敏感性(P<0.05)。利用鱼藤酮、阿莫巴比妥或GRIM-19表达沉默来抑制复合物I时,HepG2及C2C12细胞的无氧呼吸增强,小鼠原代肝细胞的葡萄糖输出减少(P<0.05)。鱼藤酮可显著升高AMPK及其下游蛋白乙酰辅酶A羧化酶(Acetyl-CoA Carboxylase,ACC)的磷酸化水平(P<0.05)。在AMPK活性抑制的细胞模型中,鱼藤酮改善糖代谢的作用仍然存在。结论孕早期TBA水平与GDM发生风险独立相关,并且可作为预测GDM发生风险的生物标志物。线粒体复合物I可能是调节糖代谢的关键靶点,用鱼藤酮等抑制复合物I可起到降糖作用,且其机制中AMPK的激活是非必需的。