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目的：乳腺癌内乳区淋巴结（Internal Mammary Lymph Node，IMLN）作为仅次于腋窝淋巴结（Axillary Lymph Node，ALN）的重要转移途径，是确定乳腺癌分期和辅助治疗方案的重要依据。但是，目前临床上尚缺乏一种有效、微创的评估IMLN状态的方法。前哨淋巴结活检术（Sentinel Lymph Node Biopsy，SLNB）代表了乳腺癌外科治疗的最高发展水平，其放射安全性得到肯定，操作也渐趋规范，重要性和有效性不再受到质疑。随着SLNB的发展，内乳区前哨淋巴结活检术（Internal Mammary-SLNB，IM-SLNB）提供了一个比IMLN清扫术创伤小的IMLN分期技术，其可能影响辅助治疗方案的制定。SLNB的示踪剂包括染料和核素示踪剂，由于应用染料法无法进行IM-SLNB，因此内乳区前哨淋巴结（Internal Mammary-SLN，IM-SLN）主要依靠核素示踪剂定位。目前的研究显示，核素示踪剂的浅表注射（皮内，皮下，乳晕区）几乎不能使内乳区显像，但是腺体内注射（瘤周，瘤内，瘤下）有时可以使内乳区显像。尽管腺体内注射可以使内乳区显像，但应用当前技术所达到的内乳区显像率仍然较低（平均13%，0%~37%），成为限制IM-SLNB广泛开展的瓶颈。本研究通过前瞻性分析不同的核素注射技术对IM-SLN显像的影响，旨在探索一种有效的提高内乳区显像率的方法。同时分析IM-SLNB的成功率及并发症，绘制学习曲线，探讨IM-SLNB对乳腺癌患者分期和辅助治疗方案的影响。方法：前瞻性研究入组2011年11月至2013年03月山东省肿瘤医院乳腺病中心收治的190例原发性乳腺癌病人（cT1-2N0M0），中位年龄46（26~80）岁。核素示踪剂的注射于术前3~24小时进行，利用超声引导保证其准确注入乳腺腺体层（超声引导）。根据核素示踪剂注射部位不同分为两组：A组（单象限注射），共入组58例患者，于乳腺原发肿瘤所在象限的腺体实质内1~2点注射99mTc-硫胶体；B组（双象限注射）共入组132例患者，将99mTc-硫胶体注射在乳腺两个不同象限（乳腺6点和12点位置，距乳头2~4cm处）的腺体实质内。由于本研究相关注射技术是在不断探索中形成的，我们又将B组按照注射体积的差异分为两组：B1组（小体积）共入组41例患者，核素注射体积＜0.5ml/点；B2组（大体积）共入组91例患者，核素注射体积≥0.5ml/点。所有患者于术前30分钟行淋巴显像。比较各组内乳区显像率的差异，同时分析影响IM-SLN显像率的因素。在完成乳房手术和腋窝SLNB后，结合术前淋巴显像和术中γ探测仪定位IM-SLN，进行IM-SLNB。所有检获的IM-SLN均行至少两切面HE染色病理检查。转移灶的诊断标准采用的第7版美国癌症联合委员会肿瘤分期。术后辅助治疗方案均按照最新的NCCN指南或St. Gallen共识，由其主管医师决定。本研究通过山东省肿瘤医院伦理委员会批准（审批号分别为：2005/11/15和SDTHEC20130324），并且成功注册美国“Clinicaltrials.gov”（ID：NCT01642511）。结果：A组（单象限注射）内乳区和腋窝的LSG阳性率分别为13.8%和77.6%，B组（双象限注射）内乳区和腋窝的LSG阳性率分别为71.2%和84.8%。通过联合术中γ探测仪可进一步提高SLN的显像率：A组（单象限注射）的IM-SLN显像率（13.8%→15.5%，P=0.794）和腋窝SLN显像率（77.6%→98.3%，P=0.001）、B组（双象限注射）的IM-SLN显像率（71.2%→76.5%，P=0.328）和腋窝SLN显像率（84.8%→98.5%，P=0.000）。通过超声引导进行腺体内注射，B组（双象限注射）IM-SLN显像率显著高于A组（单象限注射）（76.5%±7.3%vs.15.5%±9.6%，P=0.000），两种注射方法具有相同的腋窝显像率（98.5%±2.1%vs.98.3%±3.4%，P=0.915）。B2组（大体积，≥0.5ml/点）IM-SLN显像率显著高于B1组（小体积，＜0.5ml/点）（86.8%vs.53.7%，P=0.000）。IM-SLN显像率随年龄增大而降低（P=0.037），随注射体积增大而提高（P=0.000）。B组132例患者中，101例成功定位IM-SLN，其中52例（51.5%，52/101）患者接受IM-SLNB。IM-SLNB成功率为92.3%（48/52）。通过绘制学习曲线，手术者在完成20例IM-SLNB后，可获得100%的成功率。48例成功接受IM-SLNB的患者中，2例（4.2%，2/48）患者因接受保乳手术且肿瘤位于外侧象限而行额外的手术切口；4例（8.3%，4/48）患者发生胸膜点状损伤，术中行OB胶粘合，术后X线均未发现气胸。4例（8.3%，4/48）患者发生术中内乳血管损伤，但均成功止血。本研究共检获82枚IM-SLN，平均1.7枚/人（1~4枚/人）。其中第一肋间2枚（2.4%，2/82），第二肋间25枚（30.5%，25/82），第三肋间44枚（53.7%，44/82），第四肋间8枚（9.8%，8/82），第五肋间2枚（2.4%，2/82），第四肋骨后1枚（1.2%，1/82）。IM-SLN主要集中于第二、三肋间（84.1%，69/82）。本研究中，IM-SLN转移率为8.3%（4/48），其中2例伴ALN转移；2例仅有IMLN转移，而无ALN转移。IM-SLNB使8.3%（4/48）患者的淋巴分期发生改变，2.1%（1/48）患者的系统辅助治疗策略发生改变，33.3%（4/12）患者的区域放疗策略发生改变。在肿瘤位于内上象限的患者中，IM-SLNB使21.1%（4/19）的淋巴分期发生改变，5.3%（1/19）的系统辅助治疗策略发生改变，且区域放疗策略的改变率高达80%（4/5）。结论：1、邱氏注射法（双象限、大体积、超声引导）可以显著提高IM-SLN显像率，解决了长期限制IM-SLNB的瓶颈，使IM-SLNB的广泛应用成为可能，为乳腺癌患者提供了微创、有效的评估IMLN状态的方法。2、术前淋巴显像对于腋窝SLNB并非必要；通过术前淋巴显像发现IM-SLN有助于手术方式的确定及设计手术切口，对于IM-SLNB仍有必要。联合术中γ探测仪可进一步提高SLN的显像率。3、IM-SLNB并发症较低，且在通过20例的学习曲线后，可获得100%成功率，适合在手术中开展。4、IM-SLNB可以改变乳腺癌患者的淋巴分期，并提供准确的内乳区放疗指征。我们推荐对乳腺癌患者（特别是肿瘤位于内上象限者）常规进行IM-SLNB。5、由于ALN阳性患者IMLN转移更高，建议对临床ALN阳性患者进行IM-SLNB的相关研究（Clinicaltrials.gov，ID：NCT01668914）。