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目前对缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1, HIF-1)在肿瘤发生发展中所起作用的基础研究已越来越深入。HIF-1能与多种靶基因上的缺氧反应元件(hypoxia-response elements)的共同碱基序列5’-RCGTG-3’相结合(其中R可以为任何一种嘌呤),进而激活靶基因的转录活性。这些靶基因参与调控糖转运、糖酵解酶、糖生成、高能磷酸盐代谢、生长因子、红细胞生成素(EPO)、血红素代谢、铁转运、血管舒缩调节及NO的合成,从而提高肿瘤细胞在缺氧状态下的生存率。缺氧可抑制细胞分裂并导致死亡,同时也能诱导各种基因的转录从而使细胞适应这一微环境,促进细胞存活,并可导致肿瘤细胞对放化疗抵抗、恶性演进和转移,因此缺氧是肿瘤临床预后的重要决定因素之一。另外,HIF-1能激活血管内皮生长因子(VEGF)基因的转录活性,因而HIF-1被认为是肿瘤血管生成的重要起始因子。 HIF-1α在肿瘤细胞中的表达水平取决于细胞内氧浓度。当肿瘤细胞处于正常氧张力时,HIF-1α蛋白通过泛素化途径持续被降解,而当处于缺氧状态时,HIF-1α蛋白的泛素化被阻断,不易被降解,因而蛋白水平增高。目前关于肿瘤细胞感觉氧浓度的确切机制尚未清楚,可能是通过某种核素,因此,HIF-1α蛋白的稳定化被认为受氧化还原作用诱导。 HIF-1α蛋白质的氨基酸链的羧基端接受到核转位信号后即从胞质转位至胞核,与HIF-1β结合形成有活性的二聚体。HIF-1β能与其他蛋白质如芳羟受体(aryl hydrocarbon receptor, AHR)形成异二聚体。HIF-1β在细胞中呈组成型表达,含量丰富,因此,HIF-1β蛋白在核内的含量对HIF-1活性起到限速作用,决定HIF-1复合体的功能与活性。 体内实验证实缺氧能诱导肿瘤细胞内HIF-1α水平,并与临床预后差有关。在异种移植肿瘤实验中,HIF-1活性与肿瘤进展和血管生成相关。在多种人类肿瘤中发现HIF-1α水平增高。以上结果提示HIF-1在肿瘤进展中起重要作用。 自从1992年Semenza等发现HIF-1以来,HIF-1在肿瘤细胞株中的生物学特性已进行了大量的研究,而用免疫组化方法检测HIF-1α在乳腺癌中的表达情况,在国内外文献中报道较少。由于血管生成在多种人类肿瘤细胞增殖中起重要作用,而HIF-1能通过激活VEGF基因的转录诱导血管生成。已有的研究结果表明,乳腺癌VEGF表达水平与患者预后存在