头孢喹肟对猪源大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的敏感性折点研究

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头孢喹肟是目前唯一一个应用于动物的第四代头孢菌素类抗生素,具有广谱的抗菌活性,对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌均有较好的抗菌效果。目前CLSI和EUCAST还没有建立头孢喹肟相关的折点信息,敏感性判定标准的缺乏,严重影响了头孢喹肟耐药性监测工作的开展。本研究建立了头孢喹肟对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的野生型折点(COWT)和药动/药效学折点(COPD),以期为耐药监测工作的开展提供有效数据支撑。本研究根据EUCAST药敏试验准则,采用微量肉汤稀释法测定了2014至2018年间广东省210株猪源大肠杆菌和160株猪源金黄色葡萄球菌对头孢喹肟的最低抑菌浓度(MIC),通过正态分布检验和非线性最小二乘回归分析等统计学方法,确立头孢喹肟对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的野生型折点(COWT)分别为0.125μg/m L和2μg/m L。根据药敏试验结果可得大肠杆菌和金黄色葡萄球菌对头孢喹肟的耐药率分别为11.9%和6.25%。收集头孢喹肟对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的体内组织笼模型PK/PD数据,结果显示:%T>MIC与抗菌效果之间的相关性最高(R2=0.90),可使大肠杆菌和金黄色葡萄球菌对数值持续下降1/2-log的理想参数靶值分别为%T>MIC=52.68%和%T>MIC=42.91%。联合菌株MIC分布数据、PK/PD理想参数靶值以及头孢喹肟在猪体内的药代动力学数据,通过线性回归分析和非线性回归分析,求得f(c,θ,t)的解t1和t2,进一步求出%T>MIC的值。设定MIC为自定义分布,根据猪的药代动力学数据随机生成模拟动物的浓度-时间值,并与随机抽取的MIC值匹配,如此循环5000次,得出头孢喹肟对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的%T>MIC概率密度分布。模拟不同MIC范围对%T>MIC的达标率,定义在当前推荐剂量2 mg/kg b.w.,每天给药2次的条件下,实现有效治疗的达标率>90%的MIC分布上限值为药动/药效学折点。头孢喹肟对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的药动/药效学折点(COPD)为0.25μg/m L。当前推荐剂量2 mg/kg b.w.可对MIC≤0.25μg/m L的金黄色葡萄球菌实现90%以上的有效治疗。通过蒙特卡洛模拟得出:将给药剂量调整为4.5 mg/kg b.w.时,能有效治疗MIC90=1μg/m L的金黄色葡萄球菌引起的感染。根据CLSI相关规定,在临床折点(COCL)确立之前,可将药动/药效学折点(COPD)当作敏感性折点,因此,确立头孢喹肟对猪源大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的敏感性折点为0.25μg/m L。
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