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目的:肾细胞癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一,大约占成人恶性肿瘤的3%。肾透明细胞癌是肾细胞癌的主要病理亚型,约占80～90%。对于晚期或者伴发转移的肾透明细胞癌,由于其对放疗和化疗并不敏感,预后欠佳,缺乏更多的有效预测分子指标及相关治疗靶点。SOX6是SOX蛋白家族中重要成员之一,参与到生长发育等多项生理过程中。近年来逐渐多的证据表明SOX6参与到多项肿瘤的发生发展中,但是其在肾透明细胞癌中的作用尚不明确。本研究中我们旨在探索SOX6在肾透明细胞癌中的表达、发挥的生物学效应、相关的分子机制以及与临床预后的关联性。方法:①利用实时定量PCR和蛋白免疫印迹(western blot)方法检测SOX6在肾透明细胞癌和配对癌旁组织,以及肾透明细胞癌细胞系(786-O、769-P、OS-RC-2和Caki-2)和正常肾小管上皮细胞系(HK-2)中的表达情况。②通过过表达及敲低SOX6,在体外及体内研究SOX6对肾透明细胞癌的细胞增殖、细胞周期等影响。③构建SOX6△HMG载体研究HMG结构域对SOX6在肾透明细胞癌中发挥生物学效应的作用。④采用荧光素酶实验、免疫荧光和western blot方法检测SOX6对Wnt/β-catenin信号通路及其下游靶基因的影响。⑤采用免疫组化方法检测肾透明细胞癌组织SOX6表达水平,并与临床资料和肿瘤预后进行关联和生存分析。结果:①与配对癌旁组织相比,肾透明细胞癌组织中SOX6mRNA和蛋白表达水平显著下降;SOX6在肾透明细胞癌细胞系中表达水平也显著低于在HK-2细胞系中。②过表达SOX6可以显著抑制肾透明细胞癌细胞系的增殖能力,并能阻滞细胞从G1期向S期转化。体内裸鼠成瘤实验进一步证明过表达SOX6的细胞系成瘤速度慢、体积小、重量轻;反之,敲低SOX6可使肾透明细胞癌细胞系的增殖能力增强。③HMG结构域对SOX6介导的抑癌效应至关重要,当HMG结构域被删失后,SOX6的抑癌效应也随之消失。④SOX6可以显著抑制肾透明细胞癌Wnt/β-catenin信号通路活性,继而导致下游cMyc和Cyclin D1等靶基因的改变,并且这些调控途径是依赖HMG结构域的。⑤SOX6高表达患者较低表达患者肿瘤更小、分期更早且分级更低。生存分析显示SOX6低表达患者预后更差,并且SOX6表达水平是独立预测肿瘤生存的影响因子。结论:本研究证实SOX6在肾透明细胞癌中扮演着抑癌因子的角色。SOX6能够通过HMG结构域依赖性的方式调控Wnt/β-catenin信号通路,从而抑制肾透明细胞癌的生长和增殖;此外SOX6还能作为分子标记物独立预测肾透明细胞癌患者的肿瘤生存预后,为临床评估提供潜在的价值。这些发现可能为未来寻找肾透明细胞癌治疗新靶点提供新思路。