【摘 要】
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目的:在生理情况下,心肌细胞自噬在维持正常心肌结构和功能起着重要作用。在饥饿和心肌缺血等应激状态下,心肌细胞自噬增加起保护作用。然而,在心肌缺血-再灌注时,心肌细胞自噬增加起恶化作用。自噬功能异常介导心肌肥厚和心力衰竭的发生和发展。前期研究发现氧化应激介导自噬功能异常导致心肌肥厚。然而,氧化应激是否介导压力超负荷诱导心力衰竭时心肌细胞自噬和心肌重构尚未阐明。本研究利用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（N-
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目的:在生理情况下,心肌细胞自噬在维持正常心肌结构和功能起着重要作用。在饥饿和心肌缺血等应激状态下,心肌细胞自噬增加起保护作用。然而,在心肌缺血-再灌注时,心肌细胞自噬增加起恶化作用。自噬功能异常介导心肌肥厚和心力衰竭的发生和发展。前期研究发现氧化应激介导自噬功能异常导致心肌肥厚。然而,氧化应激是否介导压力超负荷诱导心力衰竭时心肌细胞自噬和心肌重构尚未阐明。本研究利用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（N-acetyl cysteine,NAC）探究是否氧化应激介导压力超负荷诱导心力衰竭时病理性心肌细胞自噬及其机制。方法:1、动物模型:雄性Sprague–Dawley大鼠（7-8周龄,体重180–200g）随机行腹主动脉缩窄（Abdominal aortic constriction,AAC）或假手术,术后给予抗氧化剂NAC（500mg/kg/day,腹腔注射）或生理盐水（安慰剂）干预治疗连续4周,每日1次。2、实验分组:大鼠随机分为4组,每组8只:（1）假手术+安慰剂组（sham placebo）、（2）假手术+NAC（sham NAC）、（3）AAC+安慰剂组（AAC placebo）、（4）AAC+NAC（AAC NAC）组。3、实验方法:超声心动图检测评价心脏结构和功能;经导管检测血压;实验末处死动物,取心脏、肝脏、肺脏称重;免疫组化测定氧化应激指标8-OHd G;免疫组织化学和免疫蛋白印迹法检测心肌组织自噬相关蛋白LC3 II,Beclin-1的表达,利用RT-PCR方法检测Atg4b、Atg5的mRNA表达水平。苏木精-伊红染色测定心肌细胞大小,Masson三色染色法检测心肌纤维化。结果:大鼠AAC术后4周,与假手术组对比,AAC palcebo组,室壁明显增厚,左室缩短分数（LV FS）降低,平均动脉血压（MAP）增加。与AAC palcebo组相比,AAC+NAC组的室壁厚度,LVFS和MAP均得到了改善,表明NAC减轻了慢性压力负荷诱导的心肌肥厚和心功能不全。与假手术组对比,AAC palcebo组,心脏重量,左室重量,肺重量增加,NAC干预明显减轻这些变化。AAC palcebo组,心肌细胞大小和心肌纤维化程度明显增加,NAC干预治疗可减轻心肌细胞肥大和心肌纤维化。较假手术组,AAC placebo组,心肌氧化应激指标8-OHd G表达增加,AAC+NAC组结果提示氧化应激降低。免疫蛋白印迹和免疫组化检测自噬指标LC3 II和Beclin1,与假手术组相比,AAC placebo组显著增加,而NAC干预可显著减轻这些指标的变化。此外,RT-PCR发现AAC placebo组,心肌Atg4b和Atg5基因表达水平明显增多,NAC干预治疗可减轻AAC所致Atg4b和Atg5基因表达的增加。结论:抗氧化剂NAC减轻慢性压力负荷诱导的心肌重构和心功能不全,抑制氧化应激,减少心肌细胞自噬。这些结果提示氧化应激介导心力衰竭时病理性心肌细胞自噬,进而促进心功能不全。应用抗氧化剂抑制病理性自噬的策略可能有益于改善慢性心衰时左室重构和心功能。
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心血管疾病（Cardiovascular disease,CVD）在中老年人中频发。其中心力衰竭（Heart failure,HF）是大多心血管病的终末期。慢性心力衰竭时心脏交感神经末端功能降低,其变化与心肌细胞神经生长因子（Nerve growth factor,NGF）下调相关。心力衰竭与缺氧和氧化应激增加有关。氧化应激介导心力衰竭时心脏交感神经末梢功能异常,心肌β肾上腺素能受体下调和心肌细胞
背景:心血管疾病是我国乃至全世界最常见的疾病之一,心力衰竭是最常见的致死因素。心肌细胞凋亡可使心功能逐渐下降最终导致心力衰竭,因此抑制心肌细胞凋亡是延缓心功能不全发生和治疗心力衰竭的重要环节。近年来,人们在心衰患者血清中检测到高水平的血管紧张素II 1型受体的自身抗体（angiotensin II type 1receptor autoantibody,AT1-AA）,提示其可能参与心力衰竭进程,