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肝纤维化CT灌注成像的实验与临床研究目的肝纤维化是各种慢性肝病发展中由于肝内纤维生成与降解失衡，致使过多的胶原在肝内沉积，常伴有炎症，并可发展为肝硬化。我国是乙肝大国，约有9.75％为肝炎病毒感染者，仅乙型肝炎病毒导致的慢性肝炎患者大约为3000万以上。目前临床主要依赖肝活检病理检查来诊断肝纤维化并确定其程度，尚缺乏有效的无创的诊断方法。肝纤维化、肝硬化阶段随着肝内胶原沉积，肝小叶结构改变，使肝脏血管循环阻力增加，继而内脏血流的高循环状态，这些都会使肝脏血流量发生改变。CT灌注成像基于放射性示踪剂稀释原理和中心容积定律原理发展起来的一种功能成像，能从微循环水平评价组织器官的血流动力学，能在器官形态学发生改变之前检测到血流动力学改变。在以往的研究中证实，肝脏的CT灌注值与肝疾病的严重程度相关，但是他们并未为对肝纤维化阶段进行具体的分级研究。目前临床上需要无创性检查工具，早期诊断肝纤维化、肝硬化，以期早期抗纤维化治疗，同时需要无创性的检查工具对病人随访，评估其抗纤维化治疗效果及判断预后。我们研究的目的，通过对不同时期的肝纤维化动物模型及肝纤维化病人行CT灌注检查，观察CT灌注能否反映肝纤维化的血流变化趋势，找出其变化规律，以期为肝纤维化的早期诊断、病程随访提供客观依据。材料方法一、第一部分70只日本大耳白兔，体重2-2.5kg，随机分成实验组62只，对照组8只。实验组动物按50mg／天苯巴比妥钠混于食物中喂养2周，继而行四氯化碳稀释溶液灌胃，每周一次，首次剂量均为60ug，以后每两周根据AST、ALT值来调节四氯化碳的剂量，以保持AST、ALT在400—800IU／L之间。分别在给药8、12、16、20周随机抽取实验组8只，对照组2只，进行肝脏CT灌注扫描，造影剂剂量为1.5ml／kg，注射速度1 ml／s，绘制感兴趣区时间密度曲线（TDC），计算HAP、HPP、HTP、HPI。灌注成像结束后，立即处死兔，进行HE及Masson、网状纤维染色检查。以病理结果为标准进行肝纤维化分组。二、第二部分1、本研究收集肝炎患者31例（乙肝28例，丙肝3例），年龄15-57岁，平均38.8岁。全部病例经肝组织穿刺活检确诊。其中，肝炎组（S0）5人，轻度肝纤维化组（S1、S2）9人，中度肝纤维化组（S3）6人，重度肝纤维化组（S4）11人。另外，把肝炎无纤维化、轻度、中度纤维化作为肝病组，重度肝纤维化为肝硬化组。选择门诊无肝脏病史、体格检查正常、影像学检查正常患者6例作为正常对照组。2、所有病例行CT灌注扫描，选取肝门所在层面为中心，然后对该层面进行同层动态扫描，同时经肘静脉注射40ml造影剂，流率为5ml／s，延迟6秒开始扫描。3、肝穿刺前抽血，检测血清学指标：血小板（109／L）、GGT、胆固醇、AST、ALT、A／G，并计算Forns指数，APRI指数，AST／ALT，并与肝纤维化程度作相关性分析。以肝纤维化病理分期S＞2为判断阳性的标准，特异性为横坐标、灵敏度为纵坐标，分别绘制ROC曲线，计算机处理曲线下面积（AUC）。AUC=1.0为最理想检测指标，AUC＜0.5说明无诊断价值。结果一、第一部分1、实验组动物给药后4周陆续死亡，死亡高峰为8-12周。根据病理分级，实验组动物分别为S03只，S19只，S28只，S36只，S46只。对照组动物全部成活。2、随着肝纤维化程度加重，肝门脉灌注量呈下降趋势，而肝动脉灌注量呈轻度上升趋势。实验组、对照组的HAP无统计学差异。S3、S4期HPP、HTP与对照组比较有统计学差异。S4期HPI与对照组、S1期HPI有统计学差异。相邻的两组间各灌注参数无统计学差异。二、第二部分1、肝病组、肝硬化组与对照组CT灌注的比较各组之间HAP无统计学差异。肝硬化组与肝病组、对照组之间HPP、HTP、HPI有明显统计学差异。肝病组与对照组HPP、HTP有统计学差异。2、肝纤维化各组与对照组CT灌注的比较肝纤维化各阶段门脉灌注量总体呈下降趋势，肝总灌注量总体呈下降趋势。对照组、实验组各组之间HAP无统计学差异；肝炎组、轻度肝纤维化组与对照组各灌注参数无统计学差异；中、重度肝纤维化组与对照组、肝炎组HPP、HTP比较有统计学差异；中、重度肝纤维化组HPP、HTP无统计学差异；重度肝纤维化组与其余各组HPI有统计学差异。3、血清学指标在肝纤维化各组的比较Forns指数、APRI、PLT、PT、A／G与肝纤维化程度统计学相关。根据ROC曲线分析，Forns指数、APRI指数、PT对于诊断明显肝纤维化（S＞2）较其它指标有意义。结论1、CT灌注成像可以反映肝纤维化阶段的血流动力学改变，可以定量测量肝脏动、门脉血流量。2、CT灌注成像可以反映肝纤维化不同阶段的肝、动静脉血流改变趋势。从正常肝脏、肝纤维化到肝硬化阶段，肝脏的门脉灌注量及肝总灌注量呈下降趋势。3、CT灌注成像是一种无创、可重复进行的检查方法，能为中、重度肝纤维化的早期检出提供可靠的客观依据，具有重要的临床意义。4、Forns指数、Apri指数、PT可以有助于鉴别明显肝纤维化（S＞2），具有一定的临床意义。