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为了探讨慢性代谢性酸中毒在慢性肾脏疾病进展中的作用,本文观察了慢性代谢性酸中毒对大鼠肾小球硬化的影响,并在细胞水平探讨了相关机制。我们成功构建了慢性代谢性酸中毒大鼠模型,观察了体内慢性代谢性酸中毒对大鼠肾小球大小、肾小球内系膜细胞和细胞外基质及成分的影响。我们分离、培养了大鼠肾小球系膜细胞,采用不同pH梯度培养基处理,体外观察慢性酸负荷对大鼠肾小球系膜细胞生长及纤维连接蛋白（Fibronectin,FN）表达的影响,并探讨了钠氢交换子1（Na+/H+ exchanger isoform 1,NHE1）和Erkl磷酸化在慢性酸负荷诱导的大鼠肾小球系膜细胞增生或基质增多中的作用及相关信号通路。 全文共分下列四个部分。 第一部分 慢性代谢性酸中毒对大鼠肾小球大小、系膜细胞及细胞外基质的影响 采用0.28mol/L NH4Cl喂饲大鼠构建大鼠慢性代谢性酸中毒模型。分别从光镜、电镜水平并结合。肾小球分析软件观察和分析了慢性代谢性酸中毒3天、7天和14天大鼠肾小球的病理改变。免疫组织化学技术检测肾小球增殖细胞核抗原（Proliferating cell nuclear antigen,PCAN）在肾小球内的分布。从肾皮质分离获得较纯的大鼠肾小球组织,并从中提取蛋白,采用Western blot技术检测了肾小球内PCNA和p27的表达水平。PCNA是观察细胞增殖的常用指标之一。p27是细胞周期激酶抑制剂,研究表明,肾小球系膜细胞增生时常伴p27的表达下调。 细胞外基质（Extracellular matrix,ECM）是由多种成分形成的高度有序列的网络结构,主要包括胶原、糖蛋白及蛋白多糖三类大分子物质。FN是构成系膜基质的重要糖蛋白,主要由系膜细胞合成和分泌。采用荧光定量RT-PCR检测肾皮质FN mRNA的表达,以观察慢性代谢性酸中毒对大鼠肾小球系膜细胞内基质成份转录水平的影响。 结果发现: 1.各时间点慢性代谢性酸中毒大鼠的平均肾重（双侧）、肾重/体重比值均较对照组明显增大,但两者的绝对体重无明显差异。表明慢性代谢性酸中毒可诱导大鼠肾脏肥大;