1-脱氧野尻霉素和米格列醇的合成

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近年来,随着生活水平的不断提高,糖尿病已经成为世界上继癌症和心脑血管疾病后威胁人类健康的第三大非传染性疾病。相对于糖尿病本身而言,糖尿病并发症如失明、肢体溃烂和肾衰竭等对人体的伤害更加可怕。不仅如此,由糖尿病引起的心脑血管疾病致使50%的糖尿病患者死于心脏病或者中风。控制糖尿病,刻不容缓。在众多的抗糖尿病药物中,α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物以疗效显著且副作用小等优势占据了一定的市场地位,其主要是通过抑制α-葡萄糖苷酶的活性,从源头上阻断多糖的水解,从而达到控制血糖的目的。1-脱氧野尻霉素和米格列醇及其类似物都是有效的α-匍萄糖苷酶抑制剂,其中米格列醇已经成为抗糖药物的首选药物。但是,现有α-葡萄糖苷酶抑制剂类降糖药物仍存在种类较少、生产成本高、价格昂贵等缺点。故开发出新的合成1-脱氧野尻霉素和米格列醇的工艺路线,提高药物质量,降低生产成本在抗糖尿病药物市场上有着重大的医学和经济意义。在对现有1-脱氧野尻霉素和米格列醇合成路线分析的基础上,重新优化了合成方法,以1,2:5,6-双-异丙叉基-D-呋喃葡萄糖为原料,通过简单的水解、氧化以及还原胺化反应实现了目标产物氮杂糖的合成。同时将磺化的笼型碳纳米材料(S-CKT)作为固体酸催化剂应用于1,2:5,6-双-异丙叉基-D-呋喃葡萄糖的选择性水解反应,且取得了良好效果。不仅如此,本论文成功将S-CKT应用于多丙叉基多羟基化合物选择性水解反应中。本论文的主要工作及结论概括如下:1.以磺化介孔碳材料S-CKT为固体催化剂,将1,2:5,6-双-异丙叉基-D-呋喃葡萄糖高选择性水解为1,2-O-异丙叉基-α-D-呋喃葡萄糖,同时对催化剂的回收利用性能进行了考察。不仅如此,本文成功将该催化体系应用于其他多丙叉基多羟基化合物的选择性水解反应中。实验结果表明,S-CKT催化体系能够在相对温和的条件下,在较短时间内,以较高的收率催化多丙叉基多羟基化合物的选择性水解,该体系底物适用范围广,反应后处理操作简单,产物易分离,且催化剂回收利用性能良好,在制备单或双丙叉基多羟基化合物上具有良好的应用前景。2.以2,9-二甲基-1,10-菲啰啉(neocuproine)、三氟甲磺酸(HOTf)和醋酸钯为原料反应生成钯的络合物[(neocuproine)Pd-(OAc)]2(OTf)2;以此络合物为催化剂、对苯醌或氧气为氧化剂、乙腈与水的混合物(9:1,V:V)为溶剂,实现了1,2-O-异丙叉基-α-D-呋喃葡萄糖、1-苯基-1,2-乙二醇和1,2-癸二醇中仲羟基的选择性氧化,尤其是对1-苯基-1,2-乙二醇的选择性氧化产率高达93%。3.设计了一条合成1-脱氧野尻霉素和米格列醇的新路线,该路线实现了以5-氨代-D-葡萄糖为底物经分子内还原胺化反应制得相应的α-葡萄糖苷酶抑制剂类化合物1-脱氧野尻霉素和米格列醇,虽然该方法的总收率较传统方法偏低,但简捷的路线使得相应目标产物的制备流程明显缩短。
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