研究背景该研究是山东省科技发展计划项目"缺血性脑血管病介入治疗的多中心、随机对照试验研究"(2014GSF118106)、聊城市科技发展计划项目"腔隙性脑梗死患者颈动脉支架置入术后认知功能的变化及相关因素分析"(2014GJH21),也是"十二五"国家科技支撑计划课题"缺血性脑血管病脑血运重建微创技术体系研究"(2011BAI08B02)分支项目。无论在发达国家还是发展中国家,脑卒中都具有较高的发病率和病死率,严重危害着人们身体健康。欧美国家大约4/5脑卒中患者为缺血性脑卒中,且其中约1/2患者合并同侧颈动脉颅外段狭窄。虽然中国缺血性脑卒中患者颅内动脉狭窄更为常见,但也有约33.3%患者合并同侧颈动脉颅外段狭窄。随着现代影像学、神经病理学等关键技术的快速发展,人们对颈动脉粥样硬化及其与脑白质变性、认知障碍、腔隙性脑梗死等相关研究不断深入。脑白质位于大脑前动脉、大脑中动脉和大脑后动脉三支动脉血供的交界区域,该区域侧枝循环相对较少。脑白质变性是老年人常见的脑部损害之一,往往提示脑部缺血和异常代谢的出现,涉及认知功能障碍的发生发展。其典型影像学表现为颅脑MRI的T2及FLAIR序列高信号为特征的脑白质疏松状态,主要病理改变为弥散性脱髓鞘、神经胶质增生和轴突变性,常常累及脑室周围和深部脑白质纤维,尤以脑室周围最为常见,越向皮质下靠近,变性体积越小,发生率越低,它可损伤联络纤维、联合纤维和投射纤维。颈动脉狭窄引起的慢性脑供血不足是导致脑白质变性的重要原因之一,且研究已经证实脑白质变性是认知功能障碍的重要机制。血管性认知功能障碍(Vascular cognitive impairment,VCI)是目前被认为唯一可以预防和治疗的认知障碍。该类患者往往出现语言、计算、判断、记忆、视空间功能、执行能力等多个认知域受损,造成行为、情感及性格异常,最终导致工作、日常生活能力降低。目前已知高血压、糖尿病和吸烟等多种危险因素可能和血管性认知障碍有关,并且这些危险因素和动脉粥样硬化性颈动脉狭窄密切相关。同时,临床中也发现颈动脉狭窄患者常伴有认知功能障碍,颈动脉狭窄和认知功能的关系已成为近年研究的热点。颈动脉狭窄可能直接导致认知功能障碍或进一步引起颅内动脉粥样硬化。对于重度颈动脉狭窄的病人,颈动脉内膜剥脱术(Carotidendarterectomy,CEA)是其首选治疗措施。但CEA作为一项难度较高的手术,存在部分病人不能耐受全麻、手术入路局限、较长时间阻断血流(约半小时)等缺点,使其仅能处理部分颈动脉病变,临床应用和推广受到一定限制。颈动脉支架置入术(Carotid artery stenting,CAS)与颈动脉内膜剥脱术一样,都可以非常快速、有效地改善血流,提高血液灌注,预防脑卒中的再次发生。同时,CAS具有创伤小、局麻、术中血流阻断仅数秒钟,以及术后机体迅速恢复等优点,已经成为治疗重度颈动脉狭窄的主要方法之一。既然颈动脉狭窄可以引起脑白质变性导致认知障碍,那么是否意味着CAS可以改善伴有颈动脉狭窄的腔隙性脑梗死患者或脑白质变性患者的认知功能障碍,这将是一个合理的假设。腔隙性脑梗死主要是由颅内深穿支动脉狭窄或闭塞造成的深部小灶脑组织缺血坏死而引起的,约占所有缺血性脑卒中的1/4。最初,人们普遍认为腔隙性脑梗死是由小血管病变造成的,然而最近的研究表明腔隙性脑梗死和颈动脉狭窄、脑白质变性亦密切相关,伴有颈动脉狭窄的腔隙性脑梗死患者增加了认知功能障碍和痴呆的风险。据我们了解,目前尚未见CAS对伴有腔隙性脑梗死、颈动脉狭窄的脑白质变性患者认知功能的影响及相关因素分析的文献报道。针对以上存在情况,结合我们多年前期研究成果,我们设计了该研究。目的颈动脉支架置入术(CAS)是颈动脉狭窄患者的一种非常重要的治疗方式。然而,CAS对伴有颈动脉狭窄的脑白质变性患者认知功能的影响,目前尚不明确。本研究目的在于探讨CAS对伴有腔隙性脑梗死、颈动脉狭窄的脑白质变性患者认知功能的影响,以及相关危险因素。方法本研究为多中心前瞻性队列研究,治疗组患者来源于2006年3月-2011年2月中国卒中介入注册(CISR)分中心聊城市人民医院、山东省立医院、南京军区南京总医院以及聊城市第三人民医院神经内科住院病人,皆为接受CAS的伴有重度颈动脉狭窄、腔隙性脑梗死的脑白质变性患者。对照组为同期上述中心神经内科门诊正常查体的中老年人。该研究采用蒙特利尔认知评价量表(MoCA)、简易精神状态检查量表(MMSE)、临床痴呆评定量表(CDR)及中国韦氏成人智力量表(WAIS-RC),对579例接受CAS的伴有腔隙性脑梗死的脑白质变性患者在术前及术后1月、6月、1年、2年、3年进行了评估,与552例查体的中老年人进行对照研究,并对认知功能潜在的危险因素进行了 Logistic回归分析。神经心理学测验分别由经过系统培训的神经内科副主任医师完成。结果(1)治疗组共筛选628例病人,皆为进行了 CAS伴有腔隙性脑梗死、颈动脉狭窄的脑白质变性患者,年龄在49岁～73岁之间,其中21例进行了颈动脉完全闭塞血管再通术。围手术期共出现并发症29例(4.6%),其中8例患者术中出现严重血管痉挛,10例患者球囊预扩张过程中出现一过性心脏骤停,5例患者出现动脉夹层而支架置入后消失,3例患者出现颅内过度灌注,1例患者出现同侧眼动脉栓塞,1例患者出现股动脉穿刺部位动静脉瘘并血肿形成,1例患者出现颈内动脉C1段少量血液外渗并自行缓解。以上患者经积极处理,其中3例颅内过度灌注患者死亡2例、1例致残(NIHSS评分8分),1例同侧眼动脉栓塞患者最终失明,其余25例患者均未导致神经功能缺损症状。随访中4例患者死亡,其中2例患者于术后7个月、19个月死于心脏猝死,1例术后21个月死于脑出血,1例术后25个月死于车祸。共计49例患者因死亡、失访或未能完成全部认知功能评估被剔除,最终579例患者被纳入分析。对照组包含552例正常查体的中老年人,年龄在48岁～73岁之间。两组受试者动脉粥样硬化的潜在危险因素相匹配。与对照组比较,治疗组患者脑血流量显著降低,差异有统计学意义(P<0.001)。(2)与对照组比较,治疗组患者MoCA总评分、MMSE评分,以及部分认知域评分(交替连线测验、复制立方体、画钟、注意以及延迟回忆)在术前或术后1月、6月均明显降低,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。与术前比较,治疗组患者MoCA总评分、MMSE评分,以及部分认知域评分(交替连线测验、复制立方体、画钟、注意以及延迟回忆)在术后6月、1年、2年、3年大都明显升高,差异均有统计学意义(P<0.05或 P<0.01)。(3)治疗组患者术前CDR评分均≥0.5分,无人评分为0分;CAS术后1月,11例患者的CDR评分降为0分,在术后6个月时这种变化尤为明显,在术后3年时56例患者CDR评分降为0分。随着术后时间延长,CDR评分0.5分的人数也逐渐增加,在术后3年时达到411例,约占71.0%。虽然CDR评分0.5分的患者显著增加,但CDR评分为1或2+的患者数量则显著降低,分别由术前164例、114例降为80例、32例,下降幅度分别为 51.2%、71.9%。(4)与对照组比较,治疗组患者WAIS-RC(全量表智商、操作智商和言语智商测验)评分均显著降低,差异均有统计学意义(P<0.01)。与术前比较,治疗组患者的WAIS-RC评分在术后大都迅速改善,尤以术后6个月时显著,差异均有统计学意义(P<0.01)。且随着术后时间延长,治疗组患者WAIS-RC评分进一步改善,部分认知域(如言语理解、感知能力、词汇、相似性、信息等)改善明显,甚至与对照组比较,差异已无统计学意义(P>0.05)。(5)以治疗组患者术后随访3年MoCA评分为因变量,以年龄、高血压、吸烟、糖尿病、冠心病、饮酒、总胆固醇、甘油三酯、教育水平、CAS等为自变量进行逐步Logistic回归分析。统计结果表明,治疗组患者MoCA评分与患者低教育水平(OR=2.877,95%CI 1.113～7.436;P=0.033)、年龄(OR=5.038,95%CI 1.687～15.045;P=0.009)、糖尿病(OR=2.489,95%CI 1.058～5.855;P=0.046)、高血压(OR=1.549,95%CI1.144～2.097;P=0.021)明显相关,与吸烟、总胆固醇、饮酒、甘油三酯、冠心病无相关性,而颈动脉支架置入术(OR=2.321,95%CI0.796～6.767;P=0.075)不是其独立保护因素。结论伴有腔隙性脑梗死、重度颈动脉狭窄的脑白质变性患者认知功能障碍比较严重,CAS可改善这些患者的认知功能,且能较长时间(3年)持续保持和提高。年龄>65岁、并发高血压或糖尿病以及低教育水平可能和这些患者的认知功能下降有关,而颈动脉支架置入术不是其独立保护因素。