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目的:在化学领域研究中,尤其是有机化学领域,天然药物有效成分一直都是科学家研究的热点。迄今为止,临床应用的药物中,与天然化学成分相关的药物依然占领着主导地位。但是由于天然产物的提取量极小,远远满足不了人类的需要,所以人工合成是药物开发利用的有效手段。天然产物的合成历来都是我国学者重要的研究对象,尤其是生物碱类化合物。目前,国内外学者对生物碱的研究日趋深入,生物碱的提取分离、含量测定、药效靶点追踪等方面都取得了重大突破,越来越多结构新颖,药理活性好的生物碱结构被发现。已知的生物碱在实际应用中仍然被原有结构带来的弊端所限制。所以天然产物的结构修饰是药物化学领域中另一部分重要的工作。化学结构修饰目的主要有以下几点:增加药物生物利用度;提高药物选择性;降低药物毒性;延长药物作用时间;提高药物溶解度等等。据报道,从豆科植物苦参、苦豆草中提取了大量具有抗肿瘤活性的生物碱类化合物,其中以苦参碱和槐果碱为代表的生物碱结构,目前仍然是国内外研究的热点。本文以豆科植物苦豆草中的主要成分之一槐果碱为先导化合物,根据药效基团拼合原理对槐果碱13位进行结构修饰,从而得到一系列具有抗肿瘤活性的新型苦参碱衍生物。旨在为抗肿瘤新药的设计和研发提供一定的参考与借鉴。方法:槐果碱具有良好的抗肿瘤活性。越来越多的学者关注槐果碱的抗肿瘤新药开发,到目前为止已有诸多文献报道槐果碱在抗肿瘤、抗心律失常、抗炎、抗病毒等方面均有不同程度的作用。槐果碱是一类分子结构中含有喹诺里西啶结构的生物碱,与苦参碱的结构相似,不同之处仅是槐果碱的13位有α,β不饱和双键,可以发生经典的迈克尔加成反应。因此,参考迈克尔加成反应的实例对槐果碱开展结构修饰的实验研究。槐果碱的分子中存在4个环状结构（如图1）,而其中A、B环就属于喹诺里西啶结构,通过查阅文献不难看出,A、B、C三环为槐果碱的母环,对抗肿瘤活性有着非常重要的影响,再加上刚性骨架不易修饰,故母体不作为结构改造的考虑范畴,给予保留。D环是内酯环结构,如果D环被破坏会使抗肿瘤活性大大降低。所以在本实验方案中,采取保留D环,通过查阅大量文献佐证,本文拟对槐果碱13位着手进行结构修饰成为槐果碱衍生物并测定其体外抗肿瘤活性。本实验方案以弱碱作为适合的反应条件,首先在双键上引入乙醇胺结构,通过引入羟基可以增大化合物的水溶性。再在仲胺中引入可能增强抗癌活性的基团,如:苄基,磺酰基等等。得到相应的槐果碱13位加成衍生物。采用MTT测试法对所得到的槐果碱13位加成衍生物开展体外抗肿瘤活性实验。结果:本文共合成了31个新的槐果碱13位加成衍生物,并通过1H-NMR、13C-NMR和LC-MS对化合物结构进行了表征。采用MTT测试法进行体外抗肿瘤实验,对所得到的目标化合物进行测试,结果显示对于肝癌细胞Hep G-2而言,化合物SP-6,SP-7,SP-10,SP-14,SP-17,SP-18显示出强于槐果碱和苦参碱的体外抗肿瘤活性;对于宫颈癌细胞Hela而言,化合物SP-1,SP-6,SP-7,SP-9,SP-10,SP-14,SP-17,SP-18显示出强于槐果碱和苦参碱的体外抗肿瘤活性。其中化合物SP-6,SP-7,SP-14,SP-17对于两种肿瘤细胞均显示出了良好的抑制活性。结论:本文成功合成了31个新的槐果碱13位加成衍生物,采用MTT法对合成得到的目标化合物进行了体外抗肿瘤活性测试,实验结果显示化合物SP-6,SP-7,SP-14,SP-17对于两种受试肿瘤细胞均显示出了良好的抑制活性,且活性优于槐果碱和苦参碱。这对于今后抗肿瘤新药的设计和合成提供了新的思路,并具有一定的借鉴意义。