药物毒性评价是新药临床前安全性评价的重要内容,直接关乎人类健康和药物命运,已成为世界各国药政管理部门及医药生产商瞩目的焦点。研究如何在药物开发早期及时、准确、快速评价药物毒性,对于缩短试验周期、降低开发成本、提高新药研发命中率及保护人类健康都具有至关重要的意义。传统的用于药物毒性评价的常规毒理学实验方法因周期长、耗资多、灵敏度低、需消耗大量实验动物等缺陷而难以满足现代药物开发中进行高通量筛选的需求,亟待发展新的毒性评价方法。药物分析学的快速发展推动了毒理学的研究进展,为药物毒性评价积累了丰富的实验数据。充分利用计算机科学、信息学等多学科交叉的理论和技术对现有实验数据进行分析、归纳,发掘分子结构特征与药物毒性之间的关系并建立定量结构-毒性相关(QSTR)模型,于是发展了基于分子结构特征的药物毒性预测方法。该法具有快速、经济、不依赖于实验条件的优点,因而在新药开发早期的毒性评价中日益受到人们的重视。本研究针对现有大部分QSTR模型预测准确度不高这一现实问题,对毒作用机理已知、毒作用机理未知而毒作用方式已知、毒作用机理及毒作用方式均未知的三种不同类型的毒性数据集进行“量体裁衣”,创新提出对其分别建立机理模型、毒作用方式模型和统计模型的系统建模预测方法,旨在提高药物毒性预测的准确度,为新药开发早期候选化合物的毒性评价及高通量筛选服务。本学位论文的主要研究内容包括:1.研究建立了准机理模型预测化合物的毒性。通过分析比较化合物结构与毒性之间的关系,发现分子的电子效应和立体效应是影响毒性的重要结构因素。因此创新提出了两个分子结构参数——孤对电子参数(LEI)和分子体积参数(MVI),分别表征分子的电子效应和立体效应,并用这两个结构参数对三个毒性数据集建立准机理模型。研究结果表明,准机理模型能够比较准确地预测化合物的毒性,并且模型物理意义明确,整体性能优于文献报道结果。2.研究建立了毒作用方式模型预测化合物对呆鲦鱼的急性毒性。对于毒作用机理未知而毒作用方式已知的毒性数据集,先将化合物按照毒作用方式归为不同子集,然后对每个子集建立局部QSTR模型,并对包含多种毒作用方式的整体数据集建立全局模型。比较研究了局部模型与全局模型的性能,并考察了毒作用方式的置信水平对局部模型性能的影响。研究结果表明,由具有相同毒作用方式的子集建立的局部模型比由包含多种毒作用方式的整体数据集建立的全局模型的预测性能明显改善。3.创新提出了“聚类建模,分类预测”方法建立和验证OSTR统计模型。针对毒作用机理和毒作用方式均未知的毒性数据集,先基于分子相似性将训练集中的化合物聚类成若干子集,并对每个子集建立局部QSTR模型;然后对测试集中的化合物进行分类,找到与其结构最相近的训练集子集,再用该子集的局部模型预测其毒性。通过对基线毒性(baseline toxicity)的建模预测,研究结果表明,局部模型的预测准确度优于全局模型,证明了“聚类建模,分类预测”方法的可行性。