目的:托吡酯（Topiramate,TPM）是新型的广谱抗癫痫药物,可单药或联合用药治疗多种类型的癫痫,临床应用广泛。儿童患者的生理变化使TPM的体内药动学过程发生改变,而CL/F增加导致TPM血药浓度降低至目标浓度以下,癫痫发作风险增加。本研究旨在对已发表的癫痫儿童托吡酯群体药动学（Population pharmacokinetics,PopPK）模型进行外部验证,评估其预测性能,探究现有模型对本院癫痫患儿的适用性。基于群体药动学模型定量解析生理因素和临床因素等对托吡酯药动学参数的影响,进而制定癫痫患儿的个体化给药方案,为临床个体化治疗提供参考。方法:1.癫痫儿童托吡酯群体药动学模型的外部验证在PubMed、Embase、CNKI、万方等中英文数据库中检索公开发表的癫痫儿童托吡酯PopPK模型,检索时间为1995年10月至2020年10月。利用本院癫痫儿童血药浓度数据对文献报道模型进行拟合,根据预测误差检验、拟合优度法及正态化预测分布误差检验（Normalized prediction distribution error,NPDE）评价模型的预测能力,评估现有模型对本院癫痫患儿的适用性。2.托吡酯在癫痫儿童中的群体药动学模型建立及应用研究回顾性收集2016年11月至2019年8月于盛京医院采用托吡酯治疗并进行血药浓度监测的癫痫儿童。采用非线性混合效应模型法（Nonlinear mixed effects modelling,NONMEM）建立癫痫儿童的托吡酯PopPK模型,综合考察患者人口学特征、合并用药及生化指标等因素对其药动学参数的影响。应用自举法、拟合优度及NPDE法对最终模型进行内部验证,并通过外部验证数据集评估模型的预测性能。基于最终模型采用JPKD软件建立托吡酯的剂量预测模型,同时采用蒙特卡罗法制定用药依从性不佳时的最佳补救给药方案。结果:1.癫痫儿童托吡酯群体药动学模型的外部验证本研究共检索到4篇托吡酯的儿童PopPK模型,已发表模型与癫痫儿童数据的拟合效果不佳,表明模型对本院癫痫患儿的适用性欠佳。拟合优度法结果表明,所有模型的个体预测浓度拟合较好,但群体预测浓度和观测浓度的偏差较大,对群体预测浓度的拟合欠佳。基于模型预测的诊断中,所有模型的准确性和精密度复合指标F30均小于50%,说明准确性和精密度的预测偏差较大。正态化预测分布误差检验结果显示除模型A外的所有模型均偏离标准正态分布。2.托吡酯在癫痫儿童中的群体药动学模型建立及应用研究本研究共收集216例癫痫儿童（3月～18岁）的318份托吡酯血药浓度数据及相关信息。基础模型采用一级消除的一房室模型进行拟合,个体间变异和残差变异分别采用指数模型和比例型模型进行估算,建立最终模型:CL/F（L·h-1）=0.886×（AGE/7）0.424×（DDPW/2.6）0.216。基于最终模型建立TPM剂量预测模型,经建模组外99份稳态血药浓度数据验证,观测值与预测值的相关性决定系数为98.33%,95%的点落在一致性范围内（位于95%CI内）,表明TPM剂量模型预测性能良好,可为临床制定个体化给药方案提供依据。蒙特卡罗模拟结果表明随延服时间的延长,TPM谷浓度低于个体治疗范围的风险呈升高趋势,补救给药剂量呈延迟时间依赖性,不同依从性场景下补救剂量有所不同。结论:本研究应用独立的数据评价了 4篇已发表群体模型的综合预测性能,现有模型的拟合效果均欠佳,对本院癫痫患儿的适用性不佳。因此,研究建立了癫痫儿童的托吡酯PopPK模型,经验证表明模型稳定可靠,可用于预测癫痫儿童血药浓度。结合蒙特卡罗法为癫痫儿童制定了延服或漏服时的托吡酯最佳补救给药方案,可基本满足临床制定个体化给药方案的需要。