第一部分大鼠压力超负荷诱导的心肌肥厚和射血分数正常心衰模型的建立研究背景：射血分数正常心衰(HFpEF)是左室收缩功能正常而舒张功能障碍的一个临床综合症,其占心衰总人数40%左右。HFpEF发病率和死亡率逐年增高,且无有效的治疗措施,其预后极差。HFpEF主要危险因素包括：高血压、糖尿病、肥胖和年龄。左室舒张功能障碍尤其多见于高血压病人,一半以上的高血压病人有左室舒张功能障碍。到目前为止,HFpEF具体发病机制尚不完全清楚,对其进一步研究将有助于改善其预后。目的：通过对大鼠腹主动脉缩窄建立压力超负荷诱导的左室肥厚和射血分数正常心衰模型。方法：(1)腹主动脉缩窄建立压力超负荷模型(AAC)及假手术模型(sham)。(2)术后3、5、8和14周心脏超声及颈动脉插管测心功能和血流动力学。(3)酶免疫试验(EIA)检测血浆BNP水平。(4)HE及Masson染色等组织学分析法检测左室及腹主动脉肥厚。结果：(1)术后3、5、8和14周,AAC组血压较sham组明显升高,具有统计学意义。(2)术后3、5、8和14周,AAC组左室及缩窄近端腹主动脉组织肥厚明显,较sham组有统计学意义。(3)术后3、5、8和14周,AAC组血浆BNP较sham组明显升高,有统计学差异。(4)术后3和5周,主要表现为左室肥厚,随着缩窄时间延长,术后8和14周,AAC组出现左室舒张功能障碍,而收缩功能未发生明显改变。结论：大鼠腹主动脉缩窄后血压明显升高,诱导出左室和缩窄近端腹主动脉肥厚。同时,随着缩窄时间的延长,大鼠出现左室舒张功能障碍。第二部分大鼠压力超负荷诱导的左室肥厚和射血分数正常心衰中甲羟戊酸途径相关酶表达变化研究背景：射血分数正常心衰(HFpEF)是以左室舒张功能障碍为主要表现的心力衰竭,其发病率和死亡率极高。目前对HFpEF无有效的治疗措施,其预后极差。部分临床研究发现,他汀类药物对改善HFpEF预后有一定的帮助。他汀类药物是甲羟戊酸途径限速酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶)的抑制剂。甲羟戊酸途径在细胞代谢过程中发挥着重要的作用,其异常会导致诸多疾病,包括心血管疾病。在高血压病人中,一半以上的病人有左室舒张功能障碍。而压力超负荷诱导的左室肥厚和射血分数正常心衰中甲羟戊酸途径相关酶表达尚不清楚。目的：探索大鼠压力超负荷诱导的左室肥厚和射血分数正常心衰中甲羟戊酸途径相关酶表达变化及其与心血管重构的关系。方法：利用第一部分建立的大鼠压力超负荷诱导的左室肥厚和射血分数正常心衰模型来探索左室、腹主动脉及肝脏组织中甲羟戊酸途径相关酶及下游小G蛋白表达变化,具体包括：HMG-CoA还原酶(HMGR)、法尼基焦磷酸合酶(FDPS)、角鲨烯合成酶(SQS)、法尼基转移酶α亚基(FNTA)、法尼基转移酶p亚基(FNTB)、牻牛儿牻牛儿基转移酶(GGTase-Ⅰ)、细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)、磷酸化细胞外调节蛋白激酶(P-ERK1/2)、Ras和RhoA。同时用G-LISA法检测左室和腹主动脉组织Ras、RhoA、Cdc42和Rac1活性。结果：术后3、5、8和14周,与假手术组(sham)比较,腹主动脉缩窄组(AAC)左室组织中,HMGR、FDPS、FNTA、FNTB和P-ERK1/2蛋白表达明显增高,而GGTase-I蛋白仅在术后14周增高；AAC组缩窄近端腹主动脉组织FDPS、FNTA和FNTB蛋白表达在各时间段均明显增高,而缩窄远端腹主动脉组织GGTase-I蛋白表达较sham组及缩窄近端腹主动脉组织均降低,P-ERK1/2蛋白表达在AAC组缩窄血管两端较sham组均明显增高。肝脏组织各蛋白表达均未发生改变。术后3、5、8和14周,AAC组左室组织Ras活性较sham组均明显增强,RhoA活性仅在14周增强。术后3、5、8和14周,AAC组缩窄两端血管Ras活性较sham组均明显增强,缩窄近端腹主动脉组织RhoA活性仅在14周增强。结论：大鼠压力超负荷诱导的左室肥厚和射血分数正常心衰伴随着甲羟戊酸途径一些关键酶表达上调及下游小G蛋白的活化,大鼠压力超负荷很可能是通过FDPS/FNTA、FNTB/Ras/MAPK/ERK通路的激活而引起左室肥厚和射血分数正常心衰。