细胞内钙离子浓度的快速变化是一种最为常见的细胞信号传递方式，与细胞分泌、基因表达、肌肉收缩等多种生命活动密切相关。胞内钙库操纵的钙离子内流(Store Operated Ca²⁺ Entry，SOCE)是细胞摄取外源钙离子主要途径之一，SOCE主要由细胞内的钙库—内质网或肌浆网内的钙离子浓度的下降所激活。整个过程需要两个蛋白质家族的参与，一种是位于细胞质膜上的钙离子释放激活的钙离子通道(Ca²⁺ release-activated Ca²⁺ channel，CRAC)，现已确定这类通道由Orai家族的三个蛋白组成；另一种是位于内质网或肌浆网膜上的一次跨膜蛋白STIMs（Stromal interaction molecules）家族。作为唯一一个既能作为细胞钙库浓度的感受器又能激活CRAC的蛋白家族，STIMs对于SOCE的调控起着极其关键的作用。目前，STIMs家族中的STIM1和STIM2分子位于内质网内的N端EF-SAM结构域结合钙离子的三维结构已通过核磁共振的方法得以解析。但是位于细胞质内的C端部分的结构尚无报道。虽然通过各种细胞生物学和细胞电生理学实验，使得CRAC的调控机制研究取得了诸多进展，但由于缺少结构模型，使得CRAC激活的分子机制研究受到了很大的限制。本研究利用X射线晶体学方法解析了人源STIM1的SOAR结构域（hsSOAR），和线虫来源的整个Coiled-coil区（Caenorhabditis elegansS TIM1Coiled-coil Region，ceSTIM1-CCR）。根据结构分析的结果，利用细胞生物学和生理学手段，对CRAC激活的分子机制进行了系统性的研究和分析。hsSOAR分子形成的“V”型的二聚体为激活Orai1通道所必需。根据结构分析设计的干扰hsSOAR二聚体形成的突变可以使得hsSOAR和全长hsSTIM1完全失去对hsOrai1的激活能力。hsSOAR二聚体“V”字型的两个顶端均存在一个正电荷聚集区，破坏这个正电荷区的突变体同样会失去激活hsOrai1通道的能力。ceSTIM1-CCR片段的结构包含整个SOAR结构域以及靠近SOARN端的一段小螺旋IH，这段螺旋与SOAR结构域存在多种相互作用。通过对IH的敲除突变发现，当STIM1分子失去IH之后，会在细胞钙库内钙离子充足的情况下仍然组成性的激活Orai1通道，提示了IH对于细胞静息状态下维持STIM1的自抑制状态起关键作用。通过对于STIM1两个片段的结构分析和功能研究，结合关于CRAC现有的研究结果，我们提出了STIM1激活CRAC的分子模型：在细胞静息状态STIM1分子N端以单体形式存在，整个分子通过SOAR形成二聚体，IH与SOAR结合使整个分子处于自抑制状态；钙库排空时，STIM1分子N端发生聚集，导致C端发生变构，IH释放SOAR，STIM1以二聚体为基本单位激活Orai1通道，同时通过N端的聚集招募更多STIM1与Orai1发生作用，使得钙离子内流速度达到最大。本研究首次解析了STIM1分子C端胞质区SOAR结构域和CCR结构域的三维结构，并以结构分析为基础，通过细胞生物学和生理学的实验手段，揭示了STIM1激活CRAC的分子机理，对于了解CRAC调控机制具有重大意义。