骨质疏松症是中老年人，特别是绝经后的老年妇女中常见的一种疾病，它严重地威胁着中老年人的身体健康，也带来了沉重的社会和家庭的经济负担。骨质疏松症是一种骨量减少，骨组织的显微结构退化，从而导致骨脆性增加和骨折风险显著增加的全身性疾病。已有的研究表明：破骨细胞分泌的组织蛋白酶K参与骨质的代谢，降解有机骨基质。组织蛋白酶K过量表达可致骨质疏松症，所以对其抑制剂的研究是目前药物研发的一个热点。基于亮氨酸小分子和腈类进攻基团，我所在的研究小组前期曾设计合成了一系列氨基乙腈类组织蛋白酶抑制剂，并建立了酶促反应动力学测试的方法。肼腈类抑制剂是在氨基乙腈类的基础上将氨基乙腈上的CH用N取代后所得到。由于组织蛋白酶中的巯基和抑制剂中的腈基生成硫代氨基脲，因此新引进的N原子上的孤对电子可以和加成后的产物上的C=NH共轭，从而使抑制剂-酶之间的加成产物更加稳定。基于以上研究背景，本论文仍以亮氨酸为结构基础、以肼腈为进攻基团设计合成了15个化合物作为组织蛋白酶的潜在抑制剂，并通过红外、核磁和质谱对其进行了表征。基于已建立起来的酶促反应动力学测试方法，利用酶标仪将它们对四种常用酶——织蛋白酶K、B、 L和S的抑制效应进行了检测，并研究了具有不同P3位取代基的抑制剂对四种酶的选择性以及抑制效应的影响。其中化合物13对CatK的Ki=0.0031nM，是本论文抑制效应最强的化合物。化合物13对Cat L的Ki（0.031nM）是其对Cat K的10倍；对Cat B的Ki（3.15nM）、Cat S的Ki（3.29nM）是其对Cat K的1000倍以上。值得注意的是：这同文献已报道的化合物通过牺牲抑制效应达到改善选择性的手段不同，化合物13(3.1pM)是从本质上增强其对组织蛋白酶K的抑制效应以改善对其它组织蛋白酶的选择性。此化合物正在进行生物学方面的实验，以奠定后续研究的基础。利用共价对接得到酶-抑制剂的复合物，并利用其进行构效关系（SAR）研究，这为设计高抑制效应高选择性的组织蛋白酶抑制剂提供了理论依据。