阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease,AD）是一种多因素诱发的神经退行性疾病,主要病理特征是Aβ斑块沉积和神经元纤维缠结。目前尚未研发出安全无副作用且能逆转或根治AD的药物,改变研究策略并开发安全有效的药物具有非常重要的意义。现在越来越多的研究证实阿尔茨海默症与肠道微生物和胆固醇代谢之间存在一定的相关性。本课题组前期筛选出了一株可在体外降解胆固醇的罗伊氏乳酸杆菌SL001（NCBI登录号为KU255544.1,菌种保藏号为CCTCC M 2019122）。本研究在前期的基础上对AD模型小鼠（APP/PS1双转基因小鼠）进行连续150天的罗伊氏乳酸杆菌SL001灌胃添食处理,评估该菌添食对小鼠的安全性,并通过RT-qPCR、Western blotting、免疫组化和ELISA等技术探索乳酸菌SL001干预是否可以改善机体胆固醇代谢,是否可以改善小鼠脑部病理变化并缓解学习认知功能障碍。主要研究结果如下:1.添食乳酸菌SL001对小鼠无毒害作用将APP/PS1双转基因小鼠随机分为两组,进行乳酸菌SL001和PBS添食,为期150天,同时以添食PBS的C57BL/6小鼠为阴性对照。灌胃期间,每周测量一次体重,同时观察小鼠行为和身体状况有无异常。灌胃结束后检测小鼠血糖、肝指数和血液生化指标,并通过HE染色和Masson染色观察肝脏的组织形态变化。结果表明,AD模型小鼠在灌胃期间体重稳定增长,无异常行为,身体无异常变化。血糖、肝指数、ALT、AST和血脂四项指标与野生型小鼠之间无显著性差异。肝脏组织的染色结果显示,长期摄入乳酸菌SL001对其组织形态和肝脏纤维化无明显影响。以上结果证实乳酸菌SL001添食对小鼠是安全无毒害的。2.添食乳酸菌SL001影响机体胆固醇代谢灌胃周期结束后,解剖收集小鼠的肝脏、十二指肠、空肠、回肠、皮层、丘脑组织材料冻存备用。利用RT-qPCR和Western blotting技术对以上组织中胆固醇代谢相关基因（Lxrα,Hmgcr,Ldlr,ApoE、Abcg1）的表达情况进行分析。结果表明,在肝脏组织中,添食乳酸菌SL001的AD小鼠会减少Lxrα、Hmgcr、Ldlr、ApoE基因的表达,增加Abcg1基因的表达,推测该菌可抑制胆固醇和脂蛋白的合成,并增加胆固醇的逆向转运过程,从而加速机体胆固醇的代谢。在所有小肠区段中,添食乳酸菌SL001都会造成ApoE基因表达下调,减少脂蛋白的合成。十二指肠中的Lxrα基因表达下降,Ldlr和Abcg1表达上升,加快胆固醇逆转运和低密度脂蛋白的清除过程。同时,添食乳酸菌SL001会降低回肠中Lxrα,Hmgcr,Ldlr、Abcg1基因的表达,空肠中Ldlr基因的表达。在脑皮层组织中,添食乳酸菌SL001会造成Lxrα和ApoE基因上调表达,Ldlr下调表达,丘脑组织中的所有基因上调表达,说明乳酸菌SL001干预可引起脑部代谢的变化。3.添食乳酸菌SL001对脑部病变和认知功能的影响为了进一步研究乳酸菌SL001干预是否可以减轻AD的病理特征,我们通过RT-qPCR和Western blotting技术检测了调控β-分泌酶合成的Bace1基因的表达变化,利用ELISA技术检测脑海马区和血清中Aβ的总含量。结果表明,摄入乳酸菌SL001可显著降低AD小鼠中Bace1的表达,减少Aβ的总含量。并且添食100天的效果要优于150天。在添食150天后,我们通过Morris水迷宫和筑巢行为对小鼠的学习记忆能力进行了检测。结果表明,乳酸菌SL001添食组和AD 阳性组相比没有明显差异,说明长期摄入乳酸菌SL001未能改善AD小鼠的学习记忆能力。