防治阿尔兹海默症药物设计与合成

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阿尔兹海默症(Alzheimerdisease,AD)是一种起病隐秘、病因复杂、具有渐进性和不可逆性、与老年人年纪相关并且随时间推移逐渐加重的神经系统疾病,目前的治疗防范只有对症治疗药物和方法,但是治疗疗效和结果并不理想。鉴于AD的流行和预期发病率的增加,开发一种有效的治疗方法对公共卫生至关重要。由于该病的多因素致病机理,多靶点定向配体的治疗方法是寻找治疗AD新药的一个很有前景的方向。Aβ异常沉积导致的神经毒性依然是现在研究的制药热点之一,Aβ的产生与APP代谢途径的三种分泌酶密切相关,其中主要产生毒性Aβ40和Aβ42的途径为γ分泌酶参与。但是由以γ分泌酶为靶点进行重要单体及组分干预AD的研究还比较少,处于刚刚起步阶段,而且研究热点大部分主要在γ分泌酶选择性表达和结构活性上,γ分泌酶是一种天冬氨酸早老素蛋白,有研究提示,有部分非甾体类抗炎症药物被认为是γ分泌酶调节剂(gamma-secretase modulators,GSMs),能选择性的有效地降低Aβ42,且药效集中于调整APP水解位点但是不影响其他相关分泌酶的活性和功能作用。虽然不能确定其作用机制,由于γ分泌酶调节剂能在不破坏γ分泌酶其他功能的情况下,减少Aβ的生成路径与异常沉积,成为治疗AD的靶点,也代表了一类能有望治疗AD一种方向。研发可以调节γ分泌酶的药物和了解不同结构的γ分泌酶其在水解路径中的相关作用机制会为防治AD带来新的曙光。本文主要进行了以咪唑苯基胺为活性结构合成咪唑并吲哚胺的化合物,合成一些可能具有活性的分子设计及合成研究。
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