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阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)又称为老年痴呆,是严重威胁人类健康的一类不可逆的神经退行性疾病。阿尔茨海默病发病机制因素多样且复杂,治疗药物的依据也是各不相同的,包括:以胆碱能缺失假说为基础的药物他克林、多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏,以N-甲基-D-门冬氨酸受体阻断剂为依据的药物美金刚、以氧化应激学说研究的抗氧化药物司来吉兰、以β淀粉样蛋白沉积学说为基础的药物Aβ单克隆抗体、γ-分泌酶及β-分泌酶抑制剂等。但是目前所有这些治疗AD的药物均不能预防或根治该病,只能延缓AD病情的的发展,同时还会产生各种副作用。因此在更大范围内寻找能有效治疗AD的先导化合物、进而开发药物仍然迫在眉睫。从天然药用植物、或其它天然产物中提取有效药用成分,如蔓越橘中的多酚类化合物、丹参中的双萜类化合物等,成为近年来AD药物开发的一种重要策略。本研究即是从拟盘多毛孢属菌株CR013中分离出的中间代谢产物出发,鉴定出聚酮类化合物pestalpolyol A在AD线虫模型和细胞模型中具有较目前使用的商品化药物加兰他敏有更好效果,从而对其作用机制进一步探索。本研究主要结果如下:1.聚酮类化合物pestalpolyol A具有显著抵抗AD的活性选取从85个天然产物来源化合物以及人工合成的环肽分子,利用AD线虫模型CL4176的麻痹实验初筛,发现最有效化合物pestalpolyols A,且在10-200μM范围内能该化合物的浓度与抵抗AD效果呈浓度依赖性关系。利用SH-SY5Y细胞系构建阿尔茨海默病细胞模型进一步验证了pestalpolyols A抗AD的活性。实验结果表明在AD细胞模型上化合物pestalpolyols A,在5-30pM能够缓解Aβ1-42对细胞的损伤,对AD细胞模型有保护作用。为进一步确认化合物pestalpolyols A所为潜在药物的可能性,我们对其细胞毒性进行了确定:MTT法计算聚酮类化合物pestalpolyols A的IC50为34.1±1.2 μM,CCK-8法聚酮类化合物pestalpolyols A在10μM、30μM、50μM的细胞活力分别为56.95±5.08%、32.5±6.02%、7.3±1.9%,两种检测方法得到细胞活性结果一致证明化合物的毒性相对较弱。2.化合物pestalpolyols A的作用机制进一步阐明该化合物Mcp01的作用活性。结果显示,该化合物抗乙酰胆碱酯酶活性为59.73±5.8%,表明化合物与溴氢酸加兰他敏作用方式有差异。利用转录组学探索pestalpolyols A对AD的潜在作用靶点。转录组分析显示,变化显著基因富集的信号通路包括阿尔茨海默病-早衰素通路,其次钙粘着蛋白信号途径、烟碱乙酰胆碱受体信号通路、抗氧生物合成、氧化应激反应和Wnt信号途径,其中Wnt信号途径富集占比最高。再次利用秀丽隐杆线虫AD模型,对Wnt信号途径中受体Cfz-2作为pestalpolyols A治疗作用的潜在靶点进行了初步。本文的创新点:发现了一种新的聚酮类化合物pestalpolyols A具有作为治疗阿尔茨海默病药物的潜在价值。