【摘 要】
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目的:通过临床研究及实验研究探讨健脾养胃方基于调节DNA损伤修复酶FEN1表达而提高晚期胃癌化疗疗效的临床作用及其抑制胃癌对5-Fu耐药的初步机制。方法:1.纳入江苏省中医院肿瘤内科晚期胃癌患者50例,分为试验组及对照组,各25例。试验组予健脾养胃方+化疗,对照组予单纯化疗。观察2周期,记录各病例治疗前后肿瘤病灶大小、外周血FEN1表达、生命质量评分、中医症状评分、安全性指标等结果。使用SPSS2
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目的:通过临床研究及实验研究探讨健脾养胃方基于调节DNA损伤修复酶FEN1表达而提高晚期胃癌化疗疗效的临床作用及其抑制胃癌对5-Fu耐药的初步机制。方法:1.纳入江苏省中医院肿瘤内科晚期胃癌患者50例,分为试验组及对照组,各25例。试验组予健脾养胃方+化疗,对照组予单纯化疗。观察2周期,记录各病例治疗前后肿瘤病灶大小、外周血FEN1表达、生命质量评分、中医症状评分、安全性指标等结果。使用SPSS26.0软件进行数据分析,比较两组疗效差异。2.FEN 1与胃癌对5-Fu耐药的关系及健脾养胃方对BGC823/5-Fu耐药的影响及其对FEN1介导DNA损伤修复干预作用的探索:①运用体外测定8-oxo-dG的方法,通过HT8-oxo-dG ELISA Kit检测比较非耐药细胞BGC823和耐药细胞BGC823/5-Fu DNA损伤修复效率的差异。②使用Q-PCR及Western blot分别测定比较BGC823和BGC823/5-Fu中DNA损伤修复途径相关基因APE1、FEN1、Pol β和XRCC1的mRNA及蛋白表达差异。③运用流式细胞术,使用Annexin V-FITC/PI凋亡试剂盒检测各浓度健脾养胃方联合5-Fu对BGC823/5-Fu凋亡率的影响。④通过免疫荧光实验,观察各浓度健脾养胃方联合5-Fu对BGC823/5-Fu中γ-H2AX的磷酸化水平影响,直观反映细胞DNA的损伤情况。⑤同样运用体外测定8-oxo-dG的方法,检测各浓度健脾养胃方对BGC823/5-Fu中DNA损伤修复效率的影响。⑥使用Q-PCR及Western blot分别测定各浓度健脾养胃方对BGC823/5-Fu中FEN1mRNA及蛋白表达情况的影响。结果:1.临床研究结果:①肿瘤客观疗效:试验组客观缓解率（ORR）高于对照组（40%vs 28%）,但两组无统计学差异（P>0.05）。②外周血FEN1表达:治疗前后,试验组FEN1基因表达基本维持稳定（P>0.05）,对照组FEN1表达显著上升（P<0.01）;治疗后组间比较,对照组FEN1上升程度显著高于试验组（P<0.05）。③生命质量评分:治疗前后,试验组在总健康状况、躯体功能、角色功能及各症状评分方面较治疗前改善,对照组仅有角色功能和疼痛的改善（P<0.05）;治疗后组间比较,试验组在疲乏、恶心呕吐及总健康状况方面较对照组改善（P<0.05）。④中医症状评分:试验组中医症状改善率显著高于对照组（64%vs 28%,P<0.05）;治疗前后,试验组的嗳气、胃胀、纳少、呕吐、乏力症状及总体评分有显著改善（P<0.05）,对照组无明显变化;治疗后组间比较,试验组在胃胀、纳少、呕吐、乏力、总分方面显著优于对照组（P<0.05）。⑤安全性评价:两组骨髓抑制及肝肾功能异常发生率无统计学差异（P>0.05）。2.实验研究结果:①BGC823/5-Fu 的修复效率显著高于 BGC823（73.52±2.93%vs 40.97±2.19%,P<0.01）;BGC823/5-Fu中FEN1基因和蛋白表达水平显著高于BGC823（P<0.01）。②中、高浓度健脾养胃方联合5-Fu可有效增加BGC823/5-Fu的凋亡率（P<0.01）;健脾养胃方协同5-Fu造成BGC823/5-Fu中的DNA损伤,γ-H2AX的磷酸化水平随健脾养胃方浓度递增而增加;各浓度健脾养胃方均可显著降低BGC823/5-Fu的DNA损伤修复效率（P<0.01）;健脾养胃方可显著降低BGC823/5-Fu中FEN1基因和蛋白表达水平,与浓度呈正相关。结论:1.健脾养胃方可维持化疗期间体内FEN1基因稳定性,抵抗经化疗后受损的肿瘤细胞自身过度的DNA损伤修复,从而提高化疗有效率;并提高胃癌患者生命质量、改善中医症状,且临床使用安全性良好。2.FEN1高表达是BGC823/5-Fu的重要特点,其直接导致了 DNA损伤修复效率的增高,在一定程度上导致了胃癌细胞对5-Fu的耐药。3.健脾养胃方可通过降低FEN1介导的DNA损伤修复水平增加细胞内DNA损伤,并且提高耐药细胞的凋亡率,减少胃癌对5-Fu的耐药性。
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