线粒体是细胞能量代谢中心,参与细胞各种功能调控。与人类很多疾病尤其是癌症密切相关,线粒体功能失调通常会导致癌症的发生。DGUOK（Deoxyguanosine kinase）是定位于线粒体的脱氧鸟苷激酶,在保持线粒体三磷酸脱氧核糖核苷酸库的稳定性方面发挥重要的作用,它是嘌呤脱氧核糖核苷酸补救合成通路中的限速酶。线粒体中DGUOK发生缺失或突变,它的DNA复制会受到影响,并最终影响线粒体的功能。最近有关于DGUOK、线粒体在肿瘤中的作用报道称,DGUOK的过表达与癌症进展和患者的生存期密切相关。DGUOK的缺失能有效抑制肺腺癌肿瘤的生长、转移和CSC的自我更新。靶向DGUOK可以显著诱导肿瘤消退。但是DGUOK介导线粒体功能在其它肿瘤发生及正常组织中的功能还不清楚。为了深入研究DGUOK在肿瘤发生中的作用,我们构建了DGUOK基因缺失小鼠。本论文以小鼠、肿瘤细胞为研究对象,利用CRISPR/Cas9技术敲除DGUOK,运用细胞生物学、生物化学、分子生物学等手段,解析DGUOK缺失介导的线粒体功能失调在肿瘤发生的分子机制。我们发现DGUOK基因缺失小鼠有明显的易衰老现象,DGUOK基因缺失小鼠的代谢明显降低,线粒体功能明显受到抑制,线粒体DNA拷贝数相比野生型小鼠显著降低。为了研究DGUOK缺失在肿瘤发生中的作用,我们通过肝癌、肠癌诱导模型,发现DGUOK缺失小鼠更容易发生肿瘤,说明线粒体功能调控失调在肿瘤发生中发挥重要作用。为了深入研究其中的分子机制,我们通过免疫荧光及蛋白免疫印迹技术发现DGUOK基因缺失小鼠肝、肠组织中COX2、P-STAT3、STAT3明显升高,呈现明显的炎症反应,同时FASCIN蛋白水平显著上升。我们在肿瘤细胞中敲除DGUOK也会引起STAT3蛋白水平的增加。说明DGUOK缺失介导线粒体功能失调可能通过慢性炎症影响肿瘤发生。本论文我们假设了线粒体功能失调导致肿瘤发生的作用模式,即DGUOK缺失导致线粒体功能下降,线粒体功能下降引起慢性炎症反应,长期慢性炎症的存在引起肿瘤的发生。