阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是最常见的神经系统退行性疾病之一,也是老年性痴呆中最为常见的类型,临床上以认知功能减退、失语、失用、失认、执行功能障碍、行为人格改变等主要特征。该病因其逐年升高的发病率及不可逆性,正给社会、经济、家庭造成愈发沉重的负担。AD是一种慢性疾病,其潜伏期和前驱期均较长,平均临床病程8-10年。由于该病早期隐匿性强,且尚无有效的治疗药物,因此早发现,早干预可延缓疾病的病程,有利于症状的改善。其中,对于轻度认知功能障碍（Mild cognitive impairment,MCI）病人的早期识别早期干预显得尤为重要,现有临床检查手段有限,许多与AD发病相关的临床特点未被完全识别。而在基础研究方面,由于AD的发病机制并不明确,许多经典的细胞模型及动物模型并不能够完全模拟AD的发生环境,给相关的机制及药物研究带来一定的限制。因此,本研究从基础和临床两方面着手,进行AD相关的个体化细胞模型建立,并探究与AD发病相关的单核苷酸多态性位点及静息态脑电图特点。（一）阿尔茨海默病中基于ApoE4基因型的诱导多能干细胞的建系、鉴定及分化研究目的:载脂蛋白E（Apolipoprotein E,Apo E）基因型被认为是散发性AD的最大遗传因素之一,许多研究表明Apo E蛋白与β-淀粉样蛋白沉淀（amyloidβ-protein,Aβ）和神经纤维缠结（neurofibrillary tangles,NFTs）都有关系。因此,我们计划建立两个以Apo E4基因型为背景的诱导多能干细胞（Induced pluripotent stem cells,iPSC）模型,以用于AD发病机制及药物筛选研究。方法:采集一名66岁MCI女性及其健康女儿的外周血单个核细胞,两人的Apo E基因型均为ε4/ε4。使用包含重编程因子OCT4,KLF4,SOX2和C-MYC的非整合型仙台病毒载体对外周血单个核细胞（Peripheral blood mononuclear cell,PBMC）进行重编程。通过免疫细胞化学检测多能性标志物,并通过iPSC在体外自发分化为3个胚层的能力,证实了无转基因iPSC的多能性。此外,iPSC细胞系可以显示出正常的染色体核型。结论:成功建立了两例以Apo Eε4/ε4基因型为背景的个体化细胞模型。利用仙台病毒将4种基因转入PBMC可以获得iPSC,建立的iPSC有正常的细胞形态和多能分化的特征,可为研究AD和MCI中的病理机制和药物测试研究提供一个良好的平台。（二）FERMT2,HLA-DRB1,CD2AP以及PTK2B的基因多态性与阿尔茨海默病的相关性研究目的:本研究旨在探讨中国南方人群中18个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms,SNP）与阿尔茨海默氏病之间的关系。方法:本研究共招募了420名参与者,包括215名AD患者和205名性别和年龄匹配的对照组。采用SNa Pshot技术和聚合物链反应检测18个SNP的基因型。结合Apo E等位基因和发病年龄,我们对这些SNP与AD易感性进行了关联分析。此外,我们使用表达数量性状基因座（expression quantitative trait loci,e QTL）来分析与SNP相关的基因表达量。结论:我们的研究确定rs17125924处的G等位基因可能是发生AD的危险因素,尤其是在Apo Eε4携带者中。此外,我们发现HLA-DRB1的rs9271058,CD2AP的rs9473117和PTK2B的rs73223431与早发型AD（early onset AD,EOAD）发生相关。使用基因型组织表达（GTEx）和Braineac数据库,我们发现rs9271058基因型与HLADRB1表达水平之间存在显着关联,而rs9473117的CC基因型和rs73223431的TT基因型分别增加了CD2AP和PTK2B基因的表达。未来还需要进一步的大样本研究以证实我们的结果。（三）探究轻度认知功能障碍和阿尔茨海默病病人中脑电图功率谱密度和功能连接改变目的:轻度认知功能障碍（MCI）被认为是阿尔茨海默病（AD）的前驱阶段,但并非所有的MCI病人都会转化为AD。关于脑电图（EEG）的功率谱分析和功能连接改变在AD的研究中仍然存在争议。我们在中国南方人群中探究MCI和AD病人的功率谱密度和功能连接改变,并分析其是否有能力区分MCI的发展方向。方法:我们纳入AD患者,MCI患者及认知功能正常老年人各26人。利用20导联的静息态脑电图检测受试者脑电波形。采用各频段功率值和加权相位延迟指数（w PLI）分析各组人群中脑电波变化的差异性。同时根据随访结果对MCI组进行分型,鉴别转化型MCI（cMCI）和稳定型（s MCI）在入组基线水平时脑电图表型差异。结论:在AD组中,theta频段的功率显著高于MCI组和对照组。而相比于s MCI组,cMCI组的theta频段功率值也有相似变化,说明theta频段功率值增高可能是AD的早期征象。另外,在三组中功能连接的差异主要存在于低频段的delta和theta中。Delta频段中AD病人的相位同步性最低,而在theta频段中AD病人的相位同步性明显强于MCI组和对照组。而在s MCI组和cMCI组中也有相似的功能连接改变,说明w PLI相关的功能连接分析有助于识别疾病的进展。