【摘 要】
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肝纤维化被广泛认为是肝损伤后组织修复的宿主防御机制。然而,过度的纤维会破坏正常的肝脏结构并且会造成不可逆转的肝脏疾病如肝硬化和肝细胞癌。肝星状细胞（HSC）的激活是肝纤
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肝纤维化被广泛认为是肝损伤后组织修复的宿主防御机制。然而,过度的纤维会破坏正常的肝脏结构并且会造成不可逆转的肝脏疾病如肝硬化和肝细胞癌。肝星状细胞（HSC）的激活是肝纤维化过程中的标志性事件。在本课题中,我们研究了赖氨酸去乙酰化酶SIRT1调控HSC激活的机制。在不同的肝纤维化模型中,SIRT1表达水平下调;在HSC体外激活过程中,SIRT1的表达水平依然下调。并且,在SIRT1下调的同时伴随着HDAC4的表达上调。在HSC激活过程中,HDAC4被募集到SIRT1启动子上并去除组蛋白H3、H4的乙酰化水平从而导致了SIRT1的转录抑制。HDAC4沉默可以恢复SIRT1表达并抑制HSC激活,而这一效应依赖于SIRT1。更重要的是,在HSC中特异性敲除SIRT1加剧了四氯化碳（CCl4）诱导的小鼠肝脏纤维化。更进一步,SIRT1能够减少PPARγ乙酰化修饰,从而阻断HSC激活。总之,我们的实验表明HDAC4-SIRT1-PPARγ轴在HSC的激活和肝脏纤维化进程中发挥了重要作用。
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