脑卒中（Stroke）是世界第三大致死疾病,而由缺血再灌注引起的缺血性卒中（Ischemic stroke）占所有脑卒中的80%以上。脑卒中具有极高的致死率和致残率,同时大约有30%的卒中患者出现认知功能障碍,是痴呆的高危险因素。缺血再灌注引起的包括兴奋性毒性、氧化应激、炎症反应和细胞凋亡等神经损伤是脑卒中预后的关键因素。但目前对其具体机制还不清楚,临床上除了溶栓和机械取栓,尚没有好的治疗方法。急需阐明缺血性卒中中脑细胞死亡的机制,为脑卒中患者的预后干预提供新的治疗策略。细胞周期蛋白激酶5（Cyclin Dependent Kinase 5,CDK5）在维持神经元功能和存活方面具有重要作用,并在缺血引起的神经元死亡中发挥重要作用。我们研究发现蛋白降解 E3 配体,CDH1（fizzy and cell division cycle 20 related 1,也称FZR1）在缺血再灌注小鼠大脑中显著升高,并伴随着CDK5蛋白和突触相关蛋白的降低。CDH1在神经系统不同细胞类型都有分布,在星形胶质细胞中含量显著增多。在发育过程中,CDH1水平逐渐降低。CDH1的分布和表达暗示了其在神经系统发育过程中的重要作用。缺血性卒中大脑中CDH1异常增多,并通过E3泛素连接酶介导的蛋白酶体途径引起CDK5的降解。同时脑梗死区星形胶质细胞异常增多（GFAP水平增高）,神经元突触蛋白的水平也显著降低。通过AAV病毒介导的方法在小鼠大脑中过表达CDH1后,却可以改善长期学习记忆,降低梗死区GFAP表达水平。这些结果暗示了 CDH1有可能通过调控CDK5的表达影响脑卒中后神经元的存活。CDH1维持着细胞内众多蛋白的稳态,其蛋白水平的变化会影响众多下游底物的功能。CDH1过表达改善学习认知的功能还需要后续更细致的研究。综上所述,我们研究发现缺血性卒中模型中过度增多的CDH1通过相互作用调控CDK5的降解,CDH1可能作为神经保护因子来改善长期学习记忆。以CDH1和CDK5等细胞周期相关蛋白为靶点,发现或研发一些具有神经保护作用的药物,并结合物理和生物手段改善脑卒中预后。