核激素受体(nuclear hormone receptor)作为配体依赖的DNA结合蛋白,可以将生理以及营养信号转化为相应的基因调节.机体的生长发育、细胞分化,以及体内许多生理、代谢过程都可归因于核激素受体与相应配体及众多共调节因子相互作用所调控的基因网络的协调表达.核受体本身或其调控的基因表达的紊乱也是乳腺癌、前列腺癌、糖尿病、高血脂症及肥胖病等病理过程的重要病因.随着研究的不断深入,核受体辅助因子在细胞信号转导中的作用日益受到重视,尤其是对尚未发现配体的核激素孤儿受体的转录因子的研究更具有重要的生物学意义。 Rev-erbΒ(Rev-erbΒ)属于Rev-erb孤儿核激素受体家族,可以特异性的抑制N-myc等基因转录.已有的研究表明,Rev-erbg可以与N-CoR等辅助抑制因子相互作用,并招募HDAC3一起加强对靶基因的转录抑制,然而至今为止尚未有报道如何解除Rev-erbg的转录抑制功能. 在本论文中,首次发现了Rev-erbΒ可以结合apoCⅢ启动子区,并抑制apoCⅢ启动子的活性.通过酵母双杂交筛选获得了与Rev-erbΒ相互作用的蛋白：组蛋白酰基转移酶Tip60、组蛋白去乙酰基转移酶HDACl以及HIT锌指蛋白ZNHIT-1,并在体外和体内确认了Rev-erbΒ与上述三个蛋白的结合.通过ChIP技术,发现Rev-erbΒ可以招募Tip60、HDACl和ZNHIT-1到apoCIIl的启动子区.Tip60,ZNHIT-1可以解除Rev-erbΒ对apoCⅢ基因的转录抑制,然而HDACl可以拮抗Tip60的这种功能.进一步研究发现,Tip60可以酰基化修饰Rev-erbΒ,并且鉴定了Rev-erbΒ的酰基化修饰位点.Tip60对Rev-erbΒ的酰基化修饰,是解除Rev-erbΒ对apoCⅢ基因转录抑制的直接因素.ZNHIT-1通过与Tip60直接的相互作用,进而可能形成复合体来共同调节Rev-erbg的转录活力.HDAC1则通过潜在的对Rev-erbΒ去酰基化修饰得以拮抗Tip60的影响. 本文通过研究核激素孤儿受体Rev-erbΒ及其辅助调节复合体,首次发现了酰基化修饰及潜在的去酰基化修饰对核激素孤儿受体Rev-erbΒ转录调节功能的重大影响,阐明了一种核激素孤儿受体不依赖于配体而调节基因表达的新途径.