目的:精神分裂症（Schizophrenia,SZ）是一组病因未明、致残和致死率高的、最具破坏性的重性精神疾病之一,在普通人群中的终身患病率大约是0.7-1%。SZ是具有高度遗传性的疾病,父母一方为SZ,其子女的终生患病率为13%,发展为SZ的风险是普通人群的10倍多,提示此部分人群为SZ的遗传高危人群（Nonpsychotic Biological Genetic High Risk,GHR）,具有SZ的遗传易感性。然而,GHR中约87%的人一生中并未发展为SZ,这说明GHR尽管存在患SZ较高的基因风险,同时也可能在神经发育过程中存在某种保护性因素。因此研究SZ和GHR的改变对于识别精神分裂症的遗传易感因素和保护性因素以及它们如何相互作用发展为SZ非常有价值。目前,疾病发病、遗传易感性和保护性之间的关系尚不清楚。人脑是一个复杂的系统,精神疾病的发病通常是多脑区、多神经束共同作用的结果。大脑组织分布有分离和整合这两个基本的、互补的原则。分离,即大脑的功能特异性分区;整合,即不同脑区间有效的连接。正常大脑处于分离与整合的平衡。近年来,功能网络的分析广泛应用于揭示人脑功能分离和整合的特点,可以基于全局网络参数来反映大脑整体的功能分离和整合。然而,全局网络参数无法明确发生改变的具体脑区。因此,我们可以进一步通过连接距离和距离强度,来反映大脑功能的分离和整合,并进一步明确发生改变的具体脑区。连接距离是脑区间功能连接的解剖距离,可以分为短连接和中长连接,分别反映功能分离和整合。有研究证实多种精神疾病均存在连接距离的改变。距离强度是指在某一特定连接距离范围内,通过脑区（或体素）的连接长度的总和,可以明确连接距离发生改变的具体脑区。目前,SZ在全局网络参数的研究发现并不完全一致,而GHR的研究相对少且样本量较少。既往关于连接距离和距离强度的研究结果也不一致,可能是由于脑区模板的不同、且样本量相对较小（<30人）导致的。由于现有技术的限制,既往研究主要是在脑区水平进行的,使用模板的差异会对结果产生影响。另外,基于大脑分区模板的功能网络虽可以看到不同脑区之间的联系,但会忽略掉脑区内部的联系。因此,本研究旨在应用基于体素的功能网络分析来最小化大脑分区对功能网络的影响,对SZ及GHR（SZ的一级亲属）进行研究,分析其全局网络参数,研究大脑整体的功能分离和整合。同时,分析区域之间和区域内的脑功能连接距离的变化趋势,并通过距离强度的分析进一步明确连接距离发生改变的脑区,探讨其功能分离和整合的异常,确定SZ的遗传易感性因素和保护性因素,并进一步明确这些改变与临床症状和认知功能的关系。方法:收集13-45岁被试共436人,其中SZ患者137人、GHR被试89人以及年龄匹配的健康对照（Healthy Control,HC）210人。所有被试均签署了由中国医科大学伦理委员会审查通过的书面知情同意书。SZ患者符合精神疾病的诊断和统计手册（第四版）中精神分裂症的诊断标准;GHR为精神分裂症患者的一级亲属。所有被试均进行基本信息的收集,并进行简明精神病评定量表、威斯康星卡片分类测验的量表评定。随后进行静息态功能磁共振的扫描。在体素水平进行分析,以大脑灰质的45381个体素为节点,节点之间的功能连接为边,得到每个被试的45,381×45,381相关矩阵,构建了个体功能网络。随后,对每个被试的全局网络参数进行计算及统计分析。功能网络的构建和全局网络参数的计算使用的是基于CPU-GPU混合框架的PAGANI工具包。计算的全局网络参数包括有网络集群系数（Clustering Coefficient,Cp）,网络特征最短路径长度（Characteristic Shortest Path Length,Lp）,标准网络聚类系数γ,标准网络最短路径λ,以及小世界属性σ。Cp和γ衡量的是网络的局部信息传输能力,可以度量功能的分离。Lp和λ衡量了网络的全局传输能力,可以度量功能的整合。σ是衡量功能分离和整合平衡的指标。另外,在功能网络构建后,计算两体素之间的欧式距离作为功能连接（边）的近似解剖距离。基于解剖距离将整个大脑的功能连接以10mm的欧式距离为长度,将0到180mm（灰质体素间最长的距离）分为18个距离组（bin）,计算每个被试在每个bin内的边数（功能连接的数量）并进行组间比较。根据观察到的显著组间差异和相似的变化趋势,将连接距离分为短连接和中长连接。对于有组间差异的bin,进一步计算每个节点的距离强度,以进一步测查距离相关的连接发生改变的具体区域。节点的距离强度计算方法为:在bin的范围内,连接到该节点的边的总长度。这一计算方法即计算了连接的数量,同时也考虑了近似的物理代价。本研究使用方差分析、卡方检验等统计方法分析SZ、GHR和HC三组在一般人口学资料、临床信息和认知功能的差异。对全局网络参数、连接距离及距离强度,均以性别和年龄为协变量,进行三组间的协方差分析和事后检验。对全局网络参数、有显著组间差异的距离强度脑区分别与临床症状及认知进行相关性分析。结果:（1）全局网络参数在三组间均存在显著的差异。与HC相比,SZ组有全局网络参数Cp、Lp、γ、λ和σ的显著性降低（P<0.05）。GHR与HC之间无显著的差异。（2）在三组中,BPRS总分与全局网络参数均有显著的负相关（P<0.05）。而在HC、GHR和SZ分别每一组中,全局网络参数与BPRS总分没有显著的相关（P>0.05）。在三组中及三组分别每一组中,全局网络参数与WCST均无显著的相关（P>0.05）。（3）三组在短连接和中长连接数量上有显著的组间差异（p<0.01）。SZ有短连接的减少和中长连接的增多。在短连接距离强度中,SZ、GHR和HC三组主要在初级感觉和运动皮层及它们的联合皮层、丘脑中呈现出显著的组间差异;在中长连接距离强度中,SZ、GHR和HC三组主要在前额叶呈现出显著的组间差异。与HC相比,SZ主要表现为短连接距离强度的降低,中长连接距离强度的增加。（4）SZ和GHR之间存在相似性和不同的改变。在短连接距离强度中,SZ和GHR在右侧舌回和左侧中央后回均呈现出距离强度的降低;在中长连接距离强度上,SZ和GHR在左侧眶部额中回呈现出不同（相反）的改变,SZ中长连接距离强度显著高于HC,而GHR的中长连接距离强度明显低于HC。（5）三组中,部分组间差异脑区的距离强度与症状和认知有显著的相关。结论:（1）研究结果表明,SZ有功能网络分离与整合之间的平衡受损,呈现出向随机网络的转变;而GHR保持着分离和整合的相对平衡,功能网络整体正常。（2）SZ在初级感觉及其联合皮层、丘脑和前额叶距离强度的特异性改变可能是与疾病相关的脑功能网络损伤;SZ和GHR在右侧舌回和左侧中央后回的相似性改变与SZ的遗传易感性有关,而在左侧眶部额中回的不同改变可能反映了GHR的保护性因素。这些发现反映了功能网络中初级皮层的分离和前额叶内的整合的动态变化,并提示了SZ的疾病相关、易感性和保护性生物学标志。这些标志的识别可以提高对GHR向疾病转化的预测,并有助于SZ的有效诊断和早期干预。