异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoetic stem cell transplantation, allo-HSCT)目前仍然是唯一可能治愈许多恶性血液病的重要手段。然而,移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)是异基因造血干细胞移植的主要并发症之一,是影响移植患者疗效和长期生存的重要不利因素。而伴随GVHD出现的移植物抗白血病效应(Graft versus leukemia, GVL)又是防治移植后白血病复发的重要有利因素,两者关系密切,不易区分,且严重干扰移植后免疫抑制剂的应用。因此,探讨白血病患者移植后急慢性GVHD及其程度究竟与预后有何影响,对临床医生更好地评估病情,作出最佳的治疗方案具有重要意义。此外,移植后血小板减少也是异基因造血干细胞移植后常见的并发症之一。血小板减少容易导致患者发生皮肤黏膜出血、组织血肿、甚至发生危及生命的脏器出血,对移植患者的总体疗效也可能具有显著不良影响。并且在临床上GVHD常常伴有造血功能恢复不良,尤其是血小板减少,两者关系如何?因此,同样有必要分析移植后血小板计数变化情况究竟对患者生存及预后有无影响,以便临床医生能够及时掌握病情变化并指导合理用药或采取进一步干预措施。本研究拟通过分析长海医院血液科近十余年来急慢性白血病行异基因外周血干细胞移植共231例患者的临床资料,探讨急慢性GVHD和血小板计数对白血病患者移植预后的影响,分析异基因造血干细胞移植术后急慢性GVHD及血小板减少发生的相关危险因素,以便为临床提供更多有意义的依据。第一部分移植物抗宿主病对白血病患者异基因外周血干细胞移植预后的影响目的分别探讨异基因外周血干细胞移植(allo-PBSCT)后急性移植物抗宿主病(aGVHD)和慢性移植物抗宿主病(cGVHD)及其严重程度对白血病患者预后的影响及发生的相关危险因素。方法回顾性分析2001年1月1日至2011年12月31日在我院接受allo-PBSCT的231例白血病患者的临床资料。排除植入失败、植入前因感染、出血致死亡等无法评估病例7例,其余数据完整、可评估的病例数共224例纳入本项研究。在这224例患者中,男性147例,女性77例。中位年龄32(12-59)岁。疾病种类包括急性髓细胞白血病(AML)85例,急性淋巴细胞白血病(ALL)59例,慢性髓细胞白血病(CML)80例；按照疾病危险分组,标危组141例,高危组83例。根据预处理方式的不同,采用清髓性预处理方案148例,减低剂量预处理方案76例；按照供体来源的不同,同胞供者127例,无关供者97例。移植物抗宿主病的预防：同胞供者移植采用环孢素A(CsA)、短程甲氨蝶呤(MTX)、麦考酚吗乙酯(MMF)；无关供者移植在上述GVHD预防方案基础上+抗胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)。分析aGVHD、cGVHD的发生率及其对患者移植后总生存率(OS)、无病生存率(DFS)、移植相关死亡率(TRM)和复发率(RR)的影响。采用PASW Statistics18.0统计软件进行分析,其中Kaplan-Meier方法进行生存分析,单因素和多因素Cox回归模型分析GVHD发生的相关危险因素。结果本研究随访截止时间为2012年5月31日,中位随访时间70(5～135)月。在可评估的224例移植患者中发生aGVHD85例(37.95%),其中Ⅰ度aGVHD46例(20.54%)；Ⅱ度aGVHD25例(11.16%),Ⅲ度和Ⅳ度aGVHD各7例(6.25%)。生存100天以上的患者共213例,发生cGVHD109例(51.17%),其中,局限性cGVHD84例(39.44%),广泛性cGVHD25例(11.73%)。在0-1度aGVHD的患者中,其1年、3年、5年OS分别为79.1%、69.5%、67.6%,Ⅱ-Ⅳ度aGVHD患者的1年、3年、5年OS分别为36.4%、33.6%、33.6%,两组比较差异具有统计学意义(P<0.001);0-Ⅰ度aGVHD患者的1年、3年、5年DFS分别为70.6%,60.7%,59.8%,Ⅱ-Ⅳ度aGVHD患者其1年、3年、5年DFS分别为36.5%、33.7%、33.7%,两组差异具有统计学意义(P<0.001)；0-Ⅰ度aGVHD患者1年、3年、5年TRM分别为10.2%,15.0%,16.3%,Ⅱ-Ⅳ度aGVHD患者其1年、3年、5年TRM均为56.7%,两组差异具有统计学意义(P<0.001)；0-Ⅰ度aGVHD患者的1年、3年、5年RR分别为22.3%,29.7%,29.7%,Ⅱ-Ⅳ度aGVHD患者其1年、3年、5年RR分别为11.5%,18.3%、18.3%,两组差异无统计学意义(P=0.313)。进一步比较Ⅱ度aGVHD与Ⅲ-Ⅳ度aGVHD两者对白血病患者预后的影响：Ⅱ度aGVHD的患者OS高于Ⅲ-Ⅳ度aGVHD的患者(6个月：62.4%VS28.6%;1年：49.1%VS14.3%；P=0.003)；Ⅱ度aGVHD的患者DFS也高于Ⅲ-Ⅳ度aGVHD的患者(6个月：53.9%VS28.6%；1年：49.4%VS14.3%；P=0.006)。而Ⅲ-Ⅳ度aGVHD患者的TRM高于Ⅱ度aGVHD患者(6个月：71.4%VS33.6%：1年：85.7%VS39.2%；P<0.001);两组患者移植后6个月和1年的RR比较,差异无统计学意义(P=0.264)。在生存100天以上213例可评估的患者中,无cGVHD、局限性cGVHD、广泛性cGVHD患者的3年和5年OS分别为55.6%、81.8%、62.0%和55.6%、79.8%、56.4%;3年和5年DFS分别为45.7%、75.8%、58.6%和45.7%、75.8%、53.3%；3年和5年TRM分别为15.9%、14.1%、35.2%和15.9%、14.1%、41.1%；3年和5年的RR均为47.2%、10.9%、12.4%。三组患者OS比较,局限性cGVHD明显高于无cGVHD及广泛性cGVHD患者,两组比较差异均有统计学意义(P<0.001和P=0.038)。三组患者DFS比较,局限性cGVHD明显高于无cGVHD患者,两组差异具有统计学意义(P<0.001)。三组患者TRM比较,广泛性cGVHD明显高于局限性cGVHD患者,差异具有统计学意义(P=0.018)。三组患者RR比较,无cGVHD明显高于局限性cGVHD及广泛性cGVHD患者(P<0.001和P=0.007)。对可能影响aGVHD和cGVHD发生的相关因素进行单因素和多因素Cox回归分析,本研究结果提示供者类型(无关供者)、预处理方案(清髓性预处理)是allo-PBSCT后发生aGVHD的主要危险因素；而aGVHD又是allo-PBSCT后发生cGVHD的唯一危险因素。结论急性GVHD对白血病患者allo-PBSCT后长期生存有明显不良影响,尤其是重度aGVHD对患者的影响更加显著；慢性局限型GVHD则是影响患者长期生存的有益因素,可能与之伴随的GVL效应密切相关。采用无关供者、清髓性预处理移植后患者更易发生aGVHD;而allo-PBSCT后发生过aGVHD的患者更易发生cGVHD。第二部分血小板计数对白血病患者异基因外周血干细胞移植预后的影响目的分析白血病患者行allo-PBSCT后6个月内不同时间点(30天、60天、90天及180天)的血小板计数总体水平对白血病患者预后的影响,同时探讨发生血小板减少的相关危险因素。方法分析上述2001年1月1日至2011年12月31日在我院接受allo-PBSCT可评估的白血病患者224例,动态连续观察所有患者移植后不同时间点(30天、60天、90天及180天)的血小板计数总体水平,并根据患者移植后血小板总体水平的恢复程度分为三组：第1组(持续性血小板减少组)血小板计数总体水平持续低于30×109/L；第2组(不稳定性血小板减少组)血小板计数总体水平波动在30～80×109/L之间；第3组(无血小板减少组)血小板计数总体水平持续高于80×109/L。分析三组血小板总体水平恢复程度与白血病患者移植术后2年OS、DFS、TRM及RR的关系,同时探讨其与急慢性GVHD的关系。采用PASW Statistics18.0统计软件进行分析,其中用Kaplan-Meier方法进行生存分析,单因素及多因素logistic回归分析可能引起血小板减少的危险因素。结果按照移植后6个月内血小板计数总体水平的恢复程度分为3组：持续性血小板减少组37例(16.5%),不稳定性血小板减少组60例(26.8%),无血小板减少组127例(56.7%)。上述三组2年OS分别为24.1%、59.5%、79.8%；无血小板减少组明显高于持续性血小板减少组及不稳定性血小板减少组,差异具有统计学意义(P<0.001和P=0.003)；2年DFS分别为21.0%、53.5%、71.5%；无血小板减少组同样也明显高于持续性血小板减少组及不稳定性血小板减少组,差异具有统计学意义(P=0.001和P=0.009);2年TRM分别为62.3%、22.5%、9.6%,无血小板减少组明显低于持续性血小板减少组及不稳定血小板减少组,差异具有统计学意义(P<0.001和P=0.006)；2年RR分别为37.6%、31.3%、22.8%,三组之间两两比较差异均不具有统计学意义(P>0.05)。三组患者在移植后100天内Ⅱ～Ⅳ度aGVHD的累计发生率分别为53.6%、26.3%、6.5%,持续性血小板减少组发生率明显高于不稳定性血小板减少组和无血小板减少组,差异具有统计学意义(P=0.004和P<0.001)；不稳定性血小板减少组的发生率也高于与无血小板减少组,差异亦具有统计学意义(P<0.001)。三组患者之间慢性GVHD的发生率提示持续性血小板减少组均高于不稳定性血小板减少组及无血小板减少组,差异具有统计学意义(P=0.036和P=0.005),后两者差异无统计学意义。多因素分析提示移植前疾病种类(CML)、aGVHD的发生程度(Ⅱ-Ⅳ度)是异基因外周血干细胞移植后血小板减少的高危因素。结论异基因外周血干细胞移植后6个月内血小板计数总体水平恢复程度对白血病患者OS、DFS及TRM均有重要影响,但与复发(RR)无关；移植后血小板减少程度与急慢性GVHD的发生均密切相关;移植后血小板计数降低越重,其预后越差,故动态监测血小板数量变化对评估、预测患者的预后有重要意义。