【摘 要】
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研究背景和目的:胃癌（Gastric Cancer,GC）发病率在全球恶性肿瘤中第四位,其癌症相关死亡率居全球第二位,并且我国胃癌高发。胃癌早期发病比较隐匿、诊断困难、发现时多为晚期,疗效差,易复发转移。胃癌具有高度异质性,不同突变频谱和克隆频谱在生物学行为、对治疗的敏感性及预后方面均有差异。循环肿瘤DNA（ct DNA）是血浆等胞外的肿瘤DNA片段。ct DNA带有肿瘤组织基因突变信息,能够反映
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研究背景和目的:胃癌（Gastric Cancer,GC）发病率在全球恶性肿瘤中第四位,其癌症相关死亡率居全球第二位,并且我国胃癌高发。胃癌早期发病比较隐匿、诊断困难、发现时多为晚期,疗效差,易复发转移。胃癌具有高度异质性,不同突变频谱和克隆频谱在生物学行为、对治疗的敏感性及预后方面均有差异。循环肿瘤DNA（ct DNA）是血浆等胞外的肿瘤DNA片段。ct DNA带有肿瘤组织基因突变信息,能够反映肿瘤突变情况。ct DNA的检测具有无创、重复、实时监测肿瘤组织状态特点,可以作为一种新型肿瘤标志物,在肿瘤早期发现、治疗敏感性及预测患者生存状况等方面有重要作用。本研究旨在探讨进展期胃癌患者循环肿瘤DNA检测在病情监测、预后中的作用,并探索肿瘤基因突变在组织、血液、腹水中的克隆演进过程。研究方法:本项目研究入组复发或初治的进展期胃癌患者。患者分别在治疗前和每3周期治疗评估节点收集并检测血浆ct DNA,并收集肿瘤原发灶或转移灶石蜡包埋组织、腹水样本进行检测。基线期和各治疗节点的疗效评估采用RECIST v1.1标准,主要研究终点为无进展生存期（Progression-free survival,PFS）。采用基因芯片技术检测ct DNA中肿瘤相关的体细胞突变基因和胚系变异,包括单核苷酸点突变（SNV）、小片段插入缺失（In Del）、拷贝数变异（CNV）及融合基因变异（SV）。用肿瘤主干克隆的平均等位基因突变频率（VAFs）计算分子肿瘤负荷（m TBI）。应用软件进行聚类分析等位基因突变的突变频率,探究肿瘤的主克隆和亚克隆情况,分析肿瘤克隆演进的过程。研究结果:本研究入组49例患者,本次项目共收集样本125份;其中血浆样本108份;组织样本11份,胸腹水样本6份。基线血浆ct DNA突变检出率83.67%（41/49）,在血浆和组织/腹水配对的14例患者中,有13例患者（13/14,92.9%）至少可发现一个重合突变,即血浆ct DNA与组织、腹水检测结果具有高度一致性。基线血浆m TBI的水平与PFS呈统计学负相关（P=0.0003,r=﹣0.6522）,多因素分析显示,高水平基线m TBI增加疾病进展风险（P=0.001）。此外,m TBI呈与病情平行的动态变化趋势,血浆ct DNA的变化可以作为疗效预测的手段。检出新发基因突变患者与无突变患者的PFS差异显著（P=0.018）。连续监测血浆ct DNA可以动态反映肿瘤负荷的变化,及早发现肿瘤进展。CNV的扩增和或缺失,与PSF显著相关（P=0.001）,拷贝数变异增加肿瘤进展转移的风险。本项研究的目的基因检出样本为103份,其中TMB-H的样本有21份（21/103,20.4%）,MSI-H的样本有3份（3/103,2.9%）,且3份样本MSI-H同时也是TMB-H（3/3,100%）,MSI-H样本占TMB-H样本14.3%（3/21）;TMB可能比d MMR和MSI使用范围更广。我们将TMB≥8 Muts/Mb的患者分为高TMB组,将TMB<8 Muts/Mb的患者分为低TMB组。多因素分析显示,基线期血浆TMB-H患者PFS与TMB-L患者PFS无显著差异（P=0.618）。分析肿瘤的时空异质性,对原发灶、转移灶、血浆、腹水等不同组织、不同时间检测的样本进行ct DNA检测并克隆分析,可探究肿瘤侵袭演进的过程。结论:基因芯片技术检测胃癌患者血浆中的ct DNA可以敏感特异,并实时、准确的反映肿瘤基因突变情况。晚期胃癌基线血浆m TBI与肿瘤无病生存期显著负相关,即高水平基线血浆m TBI患者疾病进展风险显著增加;m TBI呈与病情平行的动态变化趋势。肿瘤治疗过程中,新发基因突变的患者无病生存期显著缩短,新发突变可能导致肿瘤耐药和进展。拷贝数变异是进展期胃癌患者肿瘤进展转移的危险因素。
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