【摘 要】
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背景:三阴性乳腺癌（TNBC）作为乳腺癌中侵袭性最强的亚类,严重威胁女性健康。低氧是三阴性乳腺癌的一个关键特征。低氧可诱导肿瘤细胞的代谢重塑进而促进乳腺癌的恶性进展。然而,低氧促进乳腺癌细胞代谢重塑的分子机制尚不清楚。方法:采用RNA测序技术分析常氧（20%O2）和低氧（1%O2）对MDA-MB-231细胞基因表达的影响。采用实时定量PCR方法检测肌酸转运蛋白编码基因slc6a8在乳腺癌细胞和组织
【基金项目】
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国家自然科学基金（NSFC 81874199, NSFC 31671481, NSFC 81472476 和 NSFC 81372398）；
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背景:三阴性乳腺癌（TNBC）作为乳腺癌中侵袭性最强的亚类,严重威胁女性健康。低氧是三阴性乳腺癌的一个关键特征。低氧可诱导肿瘤细胞的代谢重塑进而促进乳腺癌的恶性进展。然而,低氧促进乳腺癌细胞代谢重塑的分子机制尚不清楚。方法:采用RNA测序技术分析常氧（20%O2）和低氧（1%O2）对MDA-MB-231细胞基因表达的影响。采用实时定量PCR方法检测肌酸转运蛋白编码基因slc6a8在乳腺癌细胞和组织中的表达。免疫组织化学方法检测肿瘤组织中SLC6A8蛋白的丰度。分别采用卡方检验和Kaplan-Meier分析SLC6A8与乳腺癌患者的临床病理特征的相关性和总生存率的关系。采用细胞活性检测法和Annexin V/PI双染流式细胞术检测SLC6A8介导的肌酸摄取对低氧的TNBC细胞活性的影响。采用三阴性乳腺癌细胞原位异种移植肿瘤模型评价肌酸对体内成瘤的作用。结果:缺氧条件下,TNBC细胞中SLC6A8表达异常上调。SLC6A8在三阴性乳腺癌组织中显著高表达,其表达水平与组织学分级、TNM分期以及不良预后密切相关。我们发现SLC6A8在低氧条件下受p65/NF-k B转录调节上调,上调的SLC6A8可介导细胞内肌酸的积累。在低氧环境中,SLC6A8介导的肌酸蓄积通过维持TNBC细胞的氧化还原稳态,促进细胞存活,抑制细胞凋亡。此外,SLC6A8介导的肌酸吸收可促进异种原位移植小鼠模型中的肿瘤生长。分子机制上说,细胞内肌酸通过降低线粒体活性和耗氧率来减少细胞内活性氧的积累,导致AKT-ERK信号的激活。活化的AKT-ERK信号可增加Ki-67和Bcl-2的蛋白水平而降低Bax和cleaved Caspase-3的蛋白水平,从而促进低氧条件下三阴性乳腺癌细胞的存活。结论:低氧环境中,SLC6A8介导的肌酸蓄积在三阴性乳腺癌的进展中发挥重要作用,我们的研究可能为高表达SLC6A8的三阴性乳腺癌的治疗提供一种潜在的治疗策略选择。
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