论文部分内容阅读
与MLL基因相关的染色体易位导致产生的白血病,主要是通过Hox基因的异常表达体现的。但是在胚胎发育过程中,mll在血细胞发生中的具体作用机制还不是很清楚。在此,我们研究了mll在斑马鱼血细胞发生中的作用。Mll敲降导致血细胞发生障碍,具体表现在胚胎无法形成血流、造血干细胞和祖细胞的数量减少以及成熟血细胞数量减少。此外mll敲降还抑制祖细胞向成熟的细胞类型分化。过量表达一段含有MLL-N端84个氨基酸的小肽的胚胎表现出与mll敲降相似的表型,说明着N84小肽可能以MLL的dominant negative形式阻碍正常MLL的功能。进一步研究表明,mll敲降导致影响包括hoxa9a、hoxb6b、hoxb4a、hoxd3a等一系列的Hox基因的表达显著减少;过量表达hoxa9a和hoxd3a可以部分挽救造血干细胞以及祖细胞的标记基因,暗示了可能还存在其他的下游基因参与调节mll介导的造血过程。Gadd45aa是一个应激诱导表达的基因,它在mll敲降的胚胎中被特异性异常激活。过量表达gadd45aa mRNA导致胚胎血细胞发生过程发生障碍,这一表型与mll敲降的胚胎表型极为相似。敲降gadd45aa可以挽救因mll敲降导致的红系祖细胞的减少。以上结果表明,mll在斑马鱼初级和定向血细胞发生过程是必需的,它作用于scl的上游特化血液血管母细胞为血细胞而不是内皮细胞;而且除了Hox基因以外其他的基因如gadd45aa也参与了mll介导的血细胞发生过程的调节。