脓毒症是指由感染引起的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome,SIRS）[1],在临床上尤其在重症监护病房内是造成病人死亡的一个重要因素,尽管抗感染治疗和器官功能支持技术已有长足的进步,但是病人的死亡率仍高达30～70%[2]。右美沙芬（DM）作为一种非处方止咳剂,由于其较高的安全性,在成人及儿童的呼吸系统疾病治疗中已被广泛的应用。在之前的研究中,我们发现微摩尔浓度的DM在脓毒症模型中呈现出明显的肝脏保护作用,且明显的提高了处理组小鼠生存率。除此之外,我们也观察到了皮摩尔浓度的DM在啮齿动物原代神经元-神经胶质细胞培养中同样可以发挥有效的抗炎和神经保护作用。为了更进一步提高右美沙芬的使用安全,本论文我们使用超低剂量DM研究在动物中的抗炎和细胞保护作用,并探索其抗炎效果的作用机制。我们利用脂多糖/D-半乳糖胺（LPS/Gal N）所诱导的小鼠脓毒症性肝损害模型,发现亚皮摩尔浓度的DM和微摩尔浓度一样发挥了显著的肝保护作用,降低了脓毒血症小鼠的血清丙氨酸氨基转移酶活性,血清TNF-α水平和肝细胞损伤程度,且明显的降低了小鼠死亡率。在机制研究中,我们使用了原代肝Kupffer细胞培养,结果表明,亚皮摩尔浓度的DM可显着降低Kupffer细胞中NADPH氧化酶（NOX2）产生的超氧自由基,进而抑制了其下游活性氧（i ROS）和细胞因子的产生。这些发现提示了超低浓度的DM或许可作为一种新的治疗方法用以干预败血症或败血症性休克,且通过对DM抗炎作用的研究,使得我们对机体炎症反应有了更进一步的了解。根据对临床上脓毒症病例的追踪观察,脓毒症的患者在复原之后,后期患包括阿尔兹海默症或是帕金森氏症在内的神经退行性疾病的几率明显增高。并且,在小鼠的炎症模型当中的发现也证明了同样的结论[3,4]。尽管有研究证明脓毒症相关的神经炎症与血脑屏障的破坏有关,但具体机制仍然不明[5],因此在本论文中,除了研究超低浓度DM在脓毒症急性期的治疗应用,我们也更进一步研究为何脓毒症在病人恢复之后仍会造成神经退行性疾病及其致病机转。先前研究表明,脓毒症诱发的外周炎症反应会引起中枢神经系统的炎症并造成神经细胞损伤。受损或死亡的神经细胞释放出的内原性分子,即损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns,DAMPs）会和小胶质细胞上的Mac-1受体结合进而活化NADPH氧化酶NOX2[6,7]。NOX2所产生的超氧自由基会造成更多神经细胞的氧化压力,引起缓慢且持续的神经退行性变过程[8]。本论文中,我们发现小胶质细胞在急性神经炎症中所释放的细胞因子和超氧自由基会引起星形胶质细胞产生补体3（C3）。C3会和小胶质细胞的Mac-1结合促使超氧自由基持续产生。与此同时,C3也会去标记受损的神经细胞吸引小胶质细胞辨识并清除这些受损的神经元。这一过程在小胶质细胞,星形胶质细胞以及神经细胞之间形成一个慢性发炎的恶性循环。研究表明,如果降低或是去除C3的表达则能够阻止脓毒症引起的慢性神经退化的发生。本论文的研究证明C3在慢性炎症当中扮演相当重要的角色,并且可能成为治疗神经退行性疾病的重要靶点。