【摘 要】
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精子发生（Spermatogenesis）是由多种因素共同调控的复杂而又精密的过程,它起始于精原干细胞的自我更新和分化,历经精母细胞减数分裂、精细胞形态特化形成成熟的精子。其中任何一步异常,都可能导致精子减少甚至无法形成。精子发生的正常进行有赖于酶和结构蛋白的精确表达,这些酶和结构蛋白的时空特异性表达不仅依赖于基因的适时转录和翻译成蛋白质,同时受蛋白质泛素化降解调控。Cullin-RING fin
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精子发生（Spermatogenesis）是由多种因素共同调控的复杂而又精密的过程,它起始于精原干细胞的自我更新和分化,历经精母细胞减数分裂、精细胞形态特化形成成熟的精子。其中任何一步异常,都可能导致精子减少甚至无法形成。精子发生的正常进行有赖于酶和结构蛋白的精确表达,这些酶和结构蛋白的时空特异性表达不仅依赖于基因的适时转录和翻译成蛋白质,同时受蛋白质泛素化降解调控。Cullin-RING fingerligases（CRL）是真核细胞中最大的一类泛素连接酶,其家族成员中的CRL4可通过DNADamge-binding Protein（DDB1）为接头蛋白来调控DNA损伤修复、细胞周期调控及基因转录等一系列生命活动。现有研究表明卵母细胞中Ddb1敲除会导致卵母细胞的大量丢失和卵巢早衰,然而作为全身泛在性表达的蛋白质,Ddb1在精子发生中的作用尚未见报道。本课题通过构建睾丸不同细胞中特异性敲除Ddb1的小鼠模型,分别研究支持细胞和精原细胞中DDB1蛋白功能丧失对精子发生的影响。结果如下:一、Amh-Cre驱动的支持细胞中Ddb1特异敲除后:（1）新生小鼠睾丸索的直径增加,单位面积内睾丸索的数量下降;（2）新生小鼠支持细胞的增殖水平较对照组明显下降,单位面积内支持细胞数量减少;（3）新生小鼠睾丸索内生殖细胞大量堆积,部分生殖细胞发生凋亡;（4）在睾丸索发育关键时间点（18.5 day post-coitum（dpc）-0 day post-partum（dpp）之间）,睾丸中甲基转移酶 SET domain-containing protein 8（SET8）蛋白水平显著上升,SMAD family member 2（SMAD2）蛋白磷酸化水平明显下降;（5）成年小鼠睾丸明显变小,曲精小管的总长度变短,部分管道出现空泡状结构。二、Stra8-Cre驱动的精原细胞中Ddb1特异敲除后:（1）成年小鼠睾丸明显变小,部分曲精小管凋亡细胞和空泡状结构增加,生殖力有所下降;（2）14dpp小鼠的睾丸明显变小,生精上皮明显变薄;（3）减数分裂I前期的各级精母细胞数量较对照组均有所下降,但减数分裂Ⅰ前期进程无明显改变;（4）6 dpp的小鼠睾丸中,精原细胞的数量有所下降,精原细胞的增殖水平有所下降。上述结果表明,支持细胞中Ddb1敲除可能导致SET8蛋白的泛素化降解受阻,以致SMAD2蛋白的磷酸化活化减弱、支持细胞的增殖受到抑制,进而延缓睾丸索的卷旋和扩张,最终导致成年小鼠生精小管的长度变短、睾丸减小;而精原细胞中Ddb1敲除可能导致部分精原细胞增殖能力下降,进而精原细胞数量减少,以致由精原细胞分化产生的各级精母细胞数量减少,从而造成生精上皮变薄,睾丸变小,生殖力下降。综上,我们建立了两种小睾丸小鼠模型,即生精小管变短和生精小管管壁变薄。对其研究表明,Ddb1通过影响支持细胞和精原细胞的增殖参与精子发生的调节。这为了解人类小睾丸的发生机制提供了参考,并进而为人类相关疾病的诊断、治疗提供了新思维。
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