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目的:术后认知功能障碍(POCD)是老年人手术后短期认知功能恶化的一种常见并发症。据统计,60岁以上患者的POCD总发病率1周为25.8%,3个月后为9.9%。POCD可以延长住院时间、延迟术后恢复、增加残疾和死亡率。年龄是POCD的主要危险因素。POCD确切的发病机制尚不明确。鉴于老年手术患者日益增多,迫切需要对POCD发生机制以及寻找预防和治疗方法进行深入、细致的研究。很多研究证实手术创伤激活中枢免疫系统参与了POCD的病理过程。近期研究发现胰高血糖素样肽受体(glucagon-like peptide-1 receptor,GLP-1R)激动剂有神经系统的保护性。本实验拟探讨GLP-1受体激动剂Exendin-4对手术创伤引起的行为缺陷和神经损害是否有保护性作用,若有,其作用是否通过调节海马区GLP-1/GLP-1R信号轴来实施神经保护性。研究方法:将120只18-20月龄的老龄鼠随机分为4组:对照组、Exendin-4单纯注药组、手术组、手术+Exendin-4组。每组分为术后7天和术后14天分两个观测时间点。Exendin-4注药的剂量为5μg/kg/day,持续注射14天,单纯手术组给与相同剂量的生理盐水进行腹腔注射。手术组和Exendin-4+手术组最后一次注射的24h后进行全麻下进行肝部分切除术。各组在术后3天开始持续4天的水迷宫训练,在术后7天和14行旷场实验和水迷宫探索实验,以此观察大鼠的行为学改变;免疫印迹法检测大鼠海马区GLP-1,IL-1β,NF-κB,GSK-3β,p-GSK-3β(Ser9),p-Tau(Ser396),p-Tau(Ser202/199),Synaptophysin的蛋白表达水平;免疫组化检测大鼠海马区GLP-1R,IBA1的蛋白表达情况。结果:1.手术创伤加重大鼠术后学习,记忆能力的下降,Exendin-4的腹腔注射可以缓解手术创伤引起的行为学损伤。2.手术创伤降低了GLP-1/GLP-1R的表达水平。3.手术创伤增加了大鼠海马区的炎性因子如IL-1β,NF-KB P65的表达,Exendin-4可以降低致炎性因子的表达。4.Exendni-4腹腔注射可以降低由手术创伤引起的海马区IBA1表达。5.手术创伤降低synaptophysin的表达,腹腔注射Exendin-4可以提高synaptophysin的表达。6.Exendin-4可以缓解手术创伤引起的Tau磷酸化。7.Exendin-4提高海马区p-GSK-3β蛋白水平的表达。结论:该研究证实,GLP-1R信号通路在手术创伤引起的老年SD大鼠空间学习记忆能力损害中发挥重要的作用,它可以缓解实验鼠的焦虑行为。Exendin-4腹腔注射,可以通过血脑屏障,缓解由手术创伤导致的大鼠海马区tau磷酸化水平。这种神经保护性,是通过抑制小胶质细胞的活性,以及控制炎性因子的释放,从而发挥作用的。