【摘 要】
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在正常女性体内,自青春期开始至绝经时,子宫内膜在雌、孕激素严密调控下,发生周期性变化即月经周期。月经周期分为月经期、分泌期、增殖期。在未妊娠状态下,细胞存在周期性增殖分化,子宫内膜也发生崩解出血、修复再生周期性变化。子宫内膜的生理性修复对于女性生育力保护意义极大。本论文以小鼠月经样模型和人子宫内膜基质细胞体外培养为基础,探究PI3K/AKT信号传导通路在子宫内膜生理修复过程中的作用。从以下三方面展
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在正常女性体内,自青春期开始至绝经时,子宫内膜在雌、孕激素严密调控下,发生周期性变化即月经周期。月经周期分为月经期、分泌期、增殖期。在未妊娠状态下,细胞存在周期性增殖分化,子宫内膜也发生崩解出血、修复再生周期性变化。子宫内膜的生理性修复对于女性生育力保护意义极大。本论文以小鼠月经样模型和人子宫内膜基质细胞体外培养为基础,探究PI3K/AKT信号传导通路在子宫内膜生理修复过程中的作用。从以下三方面展开:探究PI3K/AKT信号传导通路在人子宫内膜月经周期和小鼠月经样模型子宫组织中表达水平、PI3K抑制剂LY294002在小鼠月经样模型中对子宫内膜修复的影响以及PI3K/AKT信号传导通路下游调控机制的初步探究。1.PI3K/AKT信号传导通路在人子宫内膜和小鼠月经样模型子宫中的表达。在人子宫内膜组织月经周期的增殖期AKT显色较多,阳性信号多分布于细胞核。在小鼠月经样模型中AKT阳性信号随子宫内膜修复时间逐渐由基底层蔓延至整个子宫内膜,且在孕酮撤退后40 h 阳性信号多分布于细胞核。qPCR与Western blot结果显示,随子宫生理修复时间的增加p-AKT呈现存在先增加后降低的趋势。以上结果提示PI3K/AKT信号传导通路在子宫内膜修复存在重要作用。2.PI3K/AKT信号传导通路在小鼠月经样模型中对子宫内膜生理修复的影响。在小鼠月经样模型中PI3K抑制剂LY294002干预小鼠。对照组与LY294002组大体与HE进行子宫内膜修复程度形态分级,孕酮撤退后32 h、40 h、48 h子宫内膜修复程度分级构成比在对照组与LY294002组存在显著性差异（P＜0.01）。LY294002能够明显抑制子宫内膜修复进程。同时HE染色、KI67、CD31、CK17免疫组织化学染色、Western blot、qPCR结果提示,LY294002组与对照组相比细胞增殖被抑制血管生成减少,延缓子宫内膜修复进程。PI3K/AKT信号传导通路在人子宫内膜基质细胞,HESCs给予PI3K/AKT信号传导通路激活剂Insulin激活通路之后加入抑制剂LY294002。分为对照组、Insulin组、Insulin+LY294002 组 3 组。细胞划痕实验、CCK-8 实验、Western blot、qPCR结果显示PI3K/AKT信号传导通路抑制剂抑制了细胞增殖与迁移,且AKT1 mRNA相对表达量Insulin+LY294002组较Insulin组显著降低（P＜0.01）。同时细胞周期流式结果显示细胞周期S期细胞数量受到PI3K/AKT信号传导通路显著影响（P＜0.01）。3.小鼠月经样模型孕酮撤退后32 h、40 h、48 h的子宫进行表达谱基因芯片分析,PI3K/AKT信号传导通路KEGG与细胞周期GO结果相关下调基因比对分析筛选得到细胞周期蛋白E2（CCNE2）明显下调。小鼠子宫内膜生理修复期组织qPCR和Western blot结果显示,CCNE2随修复时间增加逐渐增加,且抑制PI3K/AKT信号传导通路降低CCNE2表达的同时促进P21的表达,在孕酮撤退后40h结果有显著差异（P＜0.01）。提示PI3K/AKT信号传导通路通过调节CCNE2影响细胞周期,从而调节子宫内膜的生理性修复。在人子宫内膜基质细胞进行验证,qPCR和Western blot结果显示CCNE2与PI3K/AKT信号传导通路正相关。综上所述,PI3K/AKT信号传导通路通过正向调控CCNE2影响细胞增殖从而促进子宫内膜生理性修复,本研究为子宫内膜修复提供新的研究靶点。
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