【摘 要】
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当前,恶性肿瘤高的发病率和死亡率已严重威胁人类的健康。常规的肿瘤治疗方法具有复发率高、副作用大等问题。所以,从单纯的杀伤肿瘤细胞转移至干预其发生、发展的肿瘤微环境(TME),以TME为治疗靶向具有很大的研究意义。肿瘤微环境不同于正常细胞及其组织组成的微环境,研究表明肿瘤细胞周围为一个低氧、低营养、低p H的微环境,是一个复杂系统,调控肿瘤的多种生物学行为。基于此,我们分别探究并构建了仅针对于TME
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当前,恶性肿瘤高的发病率和死亡率已严重威胁人类的健康。常规的肿瘤治疗方法具有复发率高、副作用大等问题。所以,从单纯的杀伤肿瘤细胞转移至干预其发生、发展的肿瘤微环境(TME),以TME为治疗靶向具有很大的研究意义。肿瘤微环境不同于正常细胞及其组织组成的微环境,研究表明肿瘤细胞周围为一个低氧、低营养、低p H的微环境,是一个复杂系统,调控肿瘤的多种生物学行为。基于此,我们分别探究并构建了仅针对于TME的天然酶以及纳米酶系统用于肿瘤的催化氧化治疗,并伴随着饥饿治疗或光热治疗,显著提高了肿瘤的治疗效率,本论文的研究内容主要如下:(1)依靠天然酶的高催化性能,基于天然酶的纳米催化肿瘤治疗正在兴起,激发了临床应用的巨大研究兴趣。然而,天然酶的催化疗法的效率由于操作稳定性低,递送效率差和酶的寿命短而严重受到阻碍。在此,通过一锅嵌入辣根过氧化物酶(HRP)和葡萄糖氧化酶(Gox)策略制备了基于沸石咪唑酸酯骨架8(ZIF-8)的生物反应器ZIF-8@Gox/HRP,用于协同癌症治疗。值得注意的是,所获得的ZIF-8@Gox/HRP可以有效地消耗内源性葡萄糖产生葡萄糖酸和过氧化氢,从而引发肿瘤饥饿治疗;随后,过氧化氢被封装的HRP分解,释放出高毒性的自由基(?OH),从而诱导癌细胞凋亡进行氧化治疗。重要的是,活体实验结果表明,基于级联催化反应,ZIF-8@Gox/HRP具有效果显著的肿瘤抑制率。因此,这项工作为设计基于酶的智能平台提供了一条新途径,以进行安全有效的癌症治疗。(2)纳米催化剂介导的癌症氧化疗法已经在生物医学中显示出巨大的潜力,但是由于生物系统内部复杂的微环境,纳米催化剂的活性急剧下降常常限制了其疗效。在此,通过一种简便的一步合成策略,开发了一种新型氧空位增强的纳米催化治疗体系:负载金的MnO2纳米结构(MnO2@AuNCs)。由于丰富氧空位的产生,MnO2@AuNCs具有增强的模拟氧化酶活性,产生高毒性的超氧自由基(·O2-),可以有效地治疗肿瘤。同时,还提升了MnO2@AuNCs的光热转化效率,其良好的光热效应可以进一步增强MnO2@AuNCs的模拟氧化酶活性,最终实现光热增强的氧化疗法。此外,MnO2@AuNCs能够调节细胞内的氧和谷胱甘肽水平,促进超氧自由基(·O2-)的产生。因此,具有良好的生物相容性和肿瘤微环境调节能力的掺金的MnO2 NCs创造了一种多功能治疗剂,具有氧空位增强的光热和化疗法功效,几乎可完全将肿瘤消融。
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