背景与目的:急性胰腺炎（acute pancreatitis,AP）是消化系统常见的疾病,其发病率呈逐年升高的趋势。AP患者在病程早期即可发生肠道功能障碍,主要包括消化吸收障碍、分泌障碍、免疫障碍、动力障碍及肠黏膜屏障障碍;其中黏膜屏障障碍在肠功能障碍中起重要作用,可导致肠黏膜通透性增加,肠道菌群易位,增加肠源性感染的风险,同时也是全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome,SIRS）及多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome,MODS）的重要促发因素,增加病死率。肠道黏膜屏障主要由机械屏障、化学屏障、免疫屏障和微生物屏障组成,其中微生物屏障主要由与人体共生的肠道菌群构成;我们前期研究发现,AP患者早期即存在肠道菌群失衡,使肠黏膜生物屏障受损,导致肠黏膜屏障功能障碍,加重AP患者肠道功能障碍。调节肠道菌群失衡、尽早恢复肠道功能是阻止AP病情进展、改善预后的关键,亦是目前学者研究的热点。中药大黄具有良好的改善肠功能、缓解全身炎症反应等功效,被我国多项指南共识推荐用于AP的治疗;但大黄存在口感差,可加重患者恶心、呕吐等不良反应,导致电解质紊乱等问题。乳果糖作为一种益生元,既是一种重要的微生态调节剂,也是一种高渗透性的通便药,可促进肠蠕动,起到较好的肠道菌群调节和改善肠道功能的作用,已广泛用于肝性脑病、便秘等的治疗,但其在AP患者中的应用疗效价值尚不明确。本课题拟开展临床随机对照研究,比较大剂量乳果糖与大黄在AP并发肠道功能障碍的患者中,对肠道功能障碍及肠道菌群失衡的调节作用,明确乳果糖在AP中应用的疗效价值。方法:纳入2019年12月至2020年12月就诊于南昌大学第一附属医院消化内科,入院时有肠功能障碍表现而无急性呼吸、肾功能及循环衰竭的轻症及中度重症急性胰腺炎（mild acute pancreatitis,MAP;mderately severe acute pancreatitis,MSAP）患者为研究对象,按1:1比例随机分配至乳果糖组或大黄组;乳果糖组为常规治疗基础上联合大剂量乳果糖（50ml,2次/天,口服）,大黄组为常规治疗基础上联合大黄（生大黄50g加入100ml温开水中,2次/天,口服）。每日跟踪观察并记录患者住院期间肠功能情况（腹痛腹胀、恶心呕吐、胃肠减压量、肠鸣音次数、大便频率、肠内营养耐受情况等）以及预后情况（感染发生率、器官功能衰竭发生率、ICU入住率、住院时长、死亡率等）,统计患者入院第7天完全肠内营养可耐受率、恢复能耐受完全肠内营养的天数及肠道功能障碍评分（score of gut dysfunction,SGD）恢复至0分的天数,并分别在入院时24小时内、治疗后第7天收集两组患者血清和新鲜粪便标本冻存于-80℃冰箱保存。酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）测定血清中肠黏膜屏障损伤指标（二胺氧化酶,Diamine oxidase,DAO;D-乳酸,D-lactic acid,D-lac）及炎症因子（肿瘤坏死因子,tumor necrosis factor-alpha,TNF-α;白介素-1β,interleukin-1beta,IL-1β;白细胞介素-6,interleukin-6,IL-6;C-反应蛋白,C-reactive protein,CRP;降钙素原,procalcitonin,PCT）水平;16S r RNA高通量测序分析两组患者治疗前后肠道菌群结构;气相色谱-质谱法检测肠道短链脂肪酸（short chain fatty acids,SCFAs）含量。采用SPSS 25.0软件及美吉生物云平台进行数据统计分析。结果:研究期间共成功纳入73名患者,其中乳果糖组36名,大黄组37名;两组患者性别、年龄、发病时长、病因、入院时各项严重程度评分（APACHE II评分、SIRS评分、改良Marshall评分、改良的CT严重指数评分）等基线资料均无统计学差异。入院第7天完全肠内营养可耐受率、恢复能耐受完全肠内营养的天数、SGD评分恢复至0分的天数这三项反映肠功能恢复情况的指标在两治疗组之间无明显统计学差异（入院第7天完全肠内营养可耐受率:乳果糖组72%,大黄组69%,p=0.592;恢复能耐受完全肠内营养的天数:乳果糖组6.2±2.06,大黄组6.6±1.84,p=0.298;SGD评分恢复至0分的天数:乳果糖组6.55±2.24天,大黄组7.25±12.04天,p=0.592）;两组患者在反映预后情况的各项指标中差异均无统计学意义（总感染发生率分别25%和27%,p=0.564;器官衰竭发生率分别为19.4%和16.2%,p=0.869;微创干预率分别为13.8%和11.8%,p=0.758;平均住院总天数分别为9.06和10.32,p=0.279）,两组中各有1例患者转入ICU,均无死亡病例。两组患者所测各项血清指标中,IL-6、TNF-α与D-Lac治疗后较治疗前的下降率乳果糖组显著大于大黄组（IL-6:乳果糖组0.86,大黄组0.54,p=0.019;TNF-α:乳果糖组0.94,大黄组0.55,p=0.015;D-Lac:乳果糖组0.736,大黄组0.533,p=0.049）,余所测血清指标治疗前后下降程度两组之间无明显差异。肠道微生物菌群alpha多样性sobs指数和Shannon指数分析提示,与健康对照组比较,AP患者sobs指数和Shannon指数的alpha多样性均减少;乳果糖组与大黄组治疗后较治疗前alpha多样性均下降,但下降程度在两组之间比较无统计学差异。beta多样性的最小二乘法判别分析（PLS-DA）可见,AP患者与健康对照组生物群落分布可以明显区分开,并聚集呈不同类群,差异呈显著性（p=0.001）,治疗前乳果糖组与大黄组生物群落分布无明显差异,治疗后在未使用抗生素的亚组种中两组生物群落分布差异显著（p=0.001）,而在使用抗生素的亚组中,两组无明显差异。肠道微生物组成分析提示,AP患者与健康对照组相比,肠球菌属、大肠杆菌-志贺菌属、拟杆菌属、链球菌属等条件致病菌属在AP患者中相对丰度均显著升高;在未使用抗生素的亚组中,乳果糖组中有益菌属-双歧杆菌属治疗后较治疗前丰度水平升高程度十分显著,而大黄组呈下降趋势;链球菌属、韦荣氏球菌等条件致病菌属在两组中治疗后较治疗前丰度水平均有所升高,但大黄组升高程度明显大于乳果糖组;在使用抗生素的亚组中,乳果糖组中双歧杆菌属治疗后较治疗前丰度依然呈明显升高趋势,大黄组呈下降趋势;有益菌属-乳酸杆菌属在两组中均呈升高趋势;肠球菌属、大肠杆菌-志贺菌属等有害菌属在两组中治疗后较治疗前均升高,大黄组升高程度明显大于乳果糖组。肠道中SCFAs主要成分为乙酸、丙酸、丁酸,AP患者总SCFAs的含量显著低于正常人（p<0.05）;两组患者总SCFAs及该三种SCFAs含量治疗后较治疗前均显著升高,乳果糖组升高程度均显著大于大黄组（总SCFAs:p=0.005;乙酸:p=0.021;丙酸:p=0.043;丁酸:p=0.016）;余种类SCFAs在两组之间无明显差异。结论:与传统中药大黄相比,大剂量乳果糖不仅可以改善MAP、MSAP患者肠功能障碍、减轻全身炎症反应,还可以调节肠道菌群、增加肠道SCFAs含量,因此乳果糖在AP中应用的值得推广。