背景:身材矮小是儿童内分泌学科最常见的主诉之一,其中个体身高低于年龄、性别与其相同的正常群体平均值两个标准差评分以上或第三百分位以下的被诊断为矮小症。生长激素是目前唯一被FDA批准用于治疗矮小症的药物。近年来,芳香化酶抑制剂来曲唑的抗雌激素作用开始超说明书用于青春期矮身材儿童改善身高治疗。来曲唑原适应症为绝经后期妇女的乳腺癌,在儿童中应用的用法用量是没有经过规范的,超说明书给予患儿成人剂量的来曲唑治疗的安全性、有效性是不确定的。已有的来曲唑在儿童中应用的经验主要来自于高加索儿童的研究报道,不同种族人群雌激素和青春期发育进程存在一定的种族差异,已有报道中的中国青春期男孩的雌激素水平远高于同年龄的高加索男孩,这使得高加索人群的研究结果对中国儿童的参考意义有限。目的:本研究旨在确定来曲唑对中国青春期矮身材儿童(除矮小症患者外,还包括身高低于同骨龄正常群体平均值一个标准差评分,预期成年身高低于165 cm的儿童)的有效性和安全性,并建立量效关系。为安全有效的应用来曲唑进行个体化治疗提供数据支持和剂量优化参考。方法:本研究纳入了济宁医学院附属医院内分泌科的41名中国矮身材的青春期男孩,给予来曲唑联合重组人生长激素治疗,并在治疗后的1、3、6、12个月进行复查随访。首诊时记录患者的基本信息、生活习惯和家族史,进行全面体格检查和实验室检验,并经生长激素激发试验、皮质醇和促肾上腺皮质激素节律性检查确定患者矮小病因,完善书面知情同意;复查时对患者的身高、体重、骨龄,椎体和睾丸发育情况,肝功能、肾功能、血脂水平进行检查,并记录患者用药情况。临床检查后的血浆标本被收集用于来曲唑药物浓度测定。药物浓度测定通过高效液相色谱联合荧光检测器进行,激发波长为230 nm,检测波长为295 nm,定量下限为0.5 ng/mL。本研究在中国临床试验注册中心进行了注册,编号为 ChiCTR1900026142。结果:①建立了用于测定儿童体内来曲唑血浆药物浓度的高效液相色谱-荧光检测方法,线性范围为0.5-1000 ng/mL,日内准确度和日间准确度误差分别小于9.7%和7.3%,日内日间精密度和日间精密度RSD分别小于5.2%和4.6%,该方法操作简单,定量准确、高效,所需样本量少,适用于接受来曲唑治疗的青春期少年的药物浓度监测;②获得了来曲唑在中国青春期矮身材男孩中的谷浓度数据:药物谷浓度范围为0.92-323.02 ng/mL,个体差异极大。药物谷浓度与距离上次给药后的时间(p=0.553)、患者的年龄(p=0.773)、体重(p=0.414)、体重指数(p=0.295)之间均没有显著的线性相关性;③验证了来曲唑在中国青春期矮身材男孩中应用的有效性和安全性:经过一年的治疗,35名(88%)男孩的预期成年身高获得了改善,由168.4±3.7 cm显著增长到 173.0±4.2 cm,p<0.001。雌二醇水平由 33.2±7.4 下降到 21.6±7.3 pg/mL,p<0.001,睾酮水平由 2.8±1.1 ng/mL 上升到 7.4±2.1 ng/mL,p<0.001。10名(24%)男孩出现了不良反应。说明来曲唑用于中国青春期男孩矮身材的治疗中有显著疗效,同时不良反应风险很高;④建立了量效关系,确定了最佳浓度范围:预期成人身高的改善与来曲唑谷浓度呈显著正相关(相关系数为0.39,p=0.01),量效关系曲线存在明显拐点,为55.1 ng/mL,拐点后继续提高药物浓度对预期成年身高改善作用增加较小。通过ROC曲线确定了来曲唑谷浓度值对应不良反应发生敏感性和特异性,通过药物浓度-敏感性和药物浓度-特异性曲线的交点确定不良反应发生的最佳阈值为96.2 ng/mL。因此,我们推荐来曲唑用于改善青春期男孩身高治疗的最佳浓度范围为 55-96 ng/mL。结论:来曲唑能够显著改善大部分中国青春期矮身材男孩的预期成年身高,同时药物不良反应的风险也很高。应该对来曲唑在儿童患者中的应用进行治疗药物监测,并根据浓度监测情况,个体化的优化临床治疗方案,使来曲唑谷浓度保持在55-96 ng/mL之间。