【摘 要】
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心力衰竭是指由多种原因引起心脏结构异常和/或功能障碍使心脏泵血功能不足以满足机体代谢需要,从而引起的一组复杂临床综合征。尽管近年来心力衰竭的治疗取得了较大的进展,但是心力衰竭高发病率和死亡率的情况并未完全改变。因此,如何有效延缓心力衰竭疾病进展,降低心力衰竭的发病率和死亡率,已成为全球亟待解决的重大公共健康问题。中药在治疗心力衰竭方面具有独特的优势,防己黄芪汤是由防己、黄芪、白术和甘草配伍而成的经
【基金项目】
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国家重点研发计划项目课题(2018YFC1704502);
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心力衰竭是指由多种原因引起心脏结构异常和/或功能障碍使心脏泵血功能不足以满足机体代谢需要,从而引起的一组复杂临床综合征。尽管近年来心力衰竭的治疗取得了较大的进展,但是心力衰竭高发病率和死亡率的情况并未完全改变。因此,如何有效延缓心力衰竭疾病进展,降低心力衰竭的发病率和死亡率,已成为全球亟待解决的重大公共健康问题。中药在治疗心力衰竭方面具有独特的优势,防己黄芪汤是由防己、黄芪、白术和甘草配伍而成的经典方,在治疗慢性心力衰竭方面有较好的临床疗效。但是,防己黄芪汤治疗心力衰竭的药效物质和作用机制不明确。因此,本论文以防己黄芪汤为研究对象,针对其存在的问题,探究防己黄芪汤抗心力衰竭的药效物质及作用机制。本论文主要研究成果如下:一.运用液质联用技术和质谱分子网络技术对防己黄芪汤化学成分进行辨析,并应用网络药理学技术对防己黄芪汤治疗心力衰竭的作用靶点和作用途径进行初步探究。构建防己黄芪汤化学成分质谱分子网络并辅助辨析防己黄芪汤中165种化学成分。运用网络药理学技术发现肿瘤坏死因子、血管紧张素转化酶可能是防己黄芪汤抗心力衰竭作用潜在的关键靶点;炎症反应、肾素-血管紧张素-醛固酮系统可能是防己黄芪汤抗心力衰竭潜在的作用途径。二.基于特异性检测血管紧张素转化酶(Angiotensin converting enzyme,ACE)的荧光探针对防己黄芪汤及其药材、成分进行ACE抑制活性评价,并构建ACE抑制活性分子网络。结果表明,防己黄芪汤有较好的ACE抑制活性,IC50值为202.16±90.61μg/m L。黄芪和甘草材能够呈剂量依赖性的抑制ACE活性;防己总生物碱、白术内酯、黄芪总黄酮和甘草总黄酮也有较好的ACE抑制作用,且呈剂量依赖性。筛选出防己黄芪汤中甘草查尔酮A、甘草查尔酮B等11个具有ACE抑制活性的化学成分,其中4个为首次发现。运用表面等离子共振技术,进一步确证了甘草查尔酮A和甘草查尔酮B能与ACE特异性结合,从而发挥抑制活性。建立防己黄芪汤ACE抑制活性分子网络,初步阐明了防己黄芪汤中发挥ACE抑制活性的主要成分类型,提供了一种中药活性物质发现的新策略。三.建立维拉帕米诱导的斑马鱼心力衰竭模型和斑马鱼胚胎的心功能评价体系,并应用于防己黄芪汤及其组分、成分的抗心力衰竭活性评价和机制研究。结果表明,构建的斑马鱼胚胎心功能评价体系可以准确反映维拉帕米造成的各项心功能下降。运用该方法发现防己黄芪汤可以剂量依赖性的缓解维拉帕米造成的心功能下降,防己、黄芪和甘草以及防己总生物碱、黄芪总黄酮、甘草总黄酮等组分也有较好的抗心力衰竭活性。筛选出防己黄芪汤中甘草查尔酮A、甘草酸、毛蕊异黄酮等抗心力衰竭活性成分,进一步结合活性氧探针发现活性成分均可以显著降低斑马鱼体内活性氧生成。运用荧光定量PCR技术检测相关基因的转录水平,发现防己黄芪汤、甘草查尔酮A和甘草酸可以显著降低斑马鱼心力衰竭标志物nppa、促炎因子il1β、il6和tnfa以及caspase 1和caspase 3的转录水平,揭示了防己黄芪汤及其活性成分可能是通过调节氧化应激、炎症反应和细胞凋亡相关通路改善维拉帕米诱导的斑马鱼心功能下降。
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