缺血性中风后内源性少突胶质细胞前体细胞（oligodendrocyte precursor cell,OPC）的增殖,迁移及分化能力有限,导致白质及轴突损伤无法修复,从而造成长期的神经功能缺损。外源性OPC具有直接分化为少突胶质细胞的功能,近年来大量针对脱髓鞘疾病的研究表明,移植的OPC通过参与髓鞘再生促进神经功能的恢复。除了干细胞治疗外,药物或生长因子也是促进脑缺血后少突胶质细胞再生的有力治疗方式。Fingolimod是一种已经被批准治疗多发性硬化的药物,并且有研究表明fingolimod能够在多发性硬化的动物模型中促进OPC的增殖及分化,进而有利于髓鞘再生。本研究分别探究了OPC移植及fingolimod治疗对小鼠脑缺血后髓鞘修复及其他过程的影响及作用机制。本课题组最近的一项研究表明,在缺血性中风急性期移植OPC,能够保护血脑屏障的完整性。然而,恢复期移植OPC对缺血性中风的影响,及其对少突胶质细胞再生过程和长期功能恢复的潜在作用仍然需要进一步的研究。因此,本论文第一部分的研究通过短暂性大脑中动脉阻塞（transient middle cerebral artery occlusion,t MCAO）的方法,成功建立了小鼠的脑缺血模型,并于缺血后第7天移植OPC至梗死周边区。追踪移植细胞后发现,移植四周后OPC在脑内的存活及分化非常有限,推测移植的OPC能够通过旁分泌的作用影响脑内微环境。实验结果表明恢复期移植OPC能够减少小鼠脑萎缩的体积并且改善小鼠的神经功能。一方面移植的OPC可以促进内源性少突胶质细胞再生,该过程可能与内皮细胞中趋化因子CXC配体12（C-X-C motif chemokine ligand 12,CXCL12）的表达上调有关。另一方面,OPC与神经元的体外共培养实验证明,OPC通过分泌netrin-1作用于神经元上的结肠癌缺失蛋白（deleted in colorectal carcinoma,DCC）,增强神经元突起及突触的生长。以往在血糖正常的动物中的研究提示在脑缺血急性期fingolimod治疗有助于脑缺血后的恢复,但是在糖尿病动物脑缺血中,对fingolimod给药时间点与治疗效果的关系尚不明确。本论文的第二部分对fingolimod不同时间点治疗糖尿病小鼠脑缺血的研究结果表明,急性期及恢复期进行干预对糖尿病小鼠的影响不同。在糖尿病小鼠中,t MCAO后24小时给予fingolimod可减少MPO阳性炎症细胞的浸润,TNF-α的表达和细胞凋亡。然而,急性期fingolimod处理显著加重了血脑屏障的渗漏和水肿,抵消了其有益的抗炎和抗凋亡作用,导致不良的预后。相反,t MCAO后7至14天进行fingolimod治疗增加了血管密度,增强了血管新生和神经再生,并且保护了纹状体髓鞘的完整性,成功地促进了t MCAO后糖尿病小鼠的功能恢复。综上所述,本文对OPC干细胞治疗及fingolimod药物治疗在缺血性中风小鼠中的作用及机制进行了研究。结果提示OPC移植与恢复期fingolimod干预都可作为潜在的脑缺血治疗途径,并有可能延长脑缺血治疗的时间窗。