【摘 要】
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目的:乳腺癌是由乳腺上皮细胞增殖失控导致的恶性肿瘤,其发病率居女性恶性肿瘤的首位。临床上常用的乳腺癌治疗手段以放疗和化疗为主,但放疗和化疗在提高乳腺癌患者生存率的同时也会导致肿瘤耐药和严重的不良反应。因此,寻找能够治疗乳腺癌的药物具有重要的意义。靛玉红为中药青黛的主要活性成分之一,现代药理研究表明,靛玉红具有抗肿瘤作用。铁死亡是新发现的一种细胞死亡方式,研究表明铁死亡与肿瘤细胞的发生发展密切相关。
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目的:乳腺癌是由乳腺上皮细胞增殖失控导致的恶性肿瘤,其发病率居女性恶性肿瘤的首位。临床上常用的乳腺癌治疗手段以放疗和化疗为主,但放疗和化疗在提高乳腺癌患者生存率的同时也会导致肿瘤耐药和严重的不良反应。因此,寻找能够治疗乳腺癌的药物具有重要的意义。靛玉红为中药青黛的主要活性成分之一,现代药理研究表明,靛玉红具有抗肿瘤作用。铁死亡是新发现的一种细胞死亡方式,研究表明铁死亡与肿瘤细胞的发生发展密切相关。本研究旨在探讨靛玉红是否可以通过触发肿瘤细胞发生铁死亡抗乳腺癌。方法:1.利用NCBI-GEO数据库提供的乳腺癌和正常乳腺组织中的基因表达谱进行乳腺癌相关基因的生物信息学分析;通过GEO2R在线工具,进行差异表达基因（DEGs）鉴定;使用Kaplan-Meier plotter和GEPIA online tools分析PTGS2基因与乳腺癌之间的预后关系。2.采用MTT法测定靛玉红和靛蓝对4T1细胞的增殖影响;细胞划痕实验测定对4T1细胞的迁移变化;铁死亡抑制剂Fer-1、坏死抑制剂z-VAD、凋亡抑制剂Nec-1探讨靛玉红抗乳腺癌作用的影响;试剂盒测定MDA和GSH的影响;Western blotting测定靛玉红和靛蓝对4-HNE、GPX4、PTGS2表达的影响,q-PCR测定PTGS2的表达。3.采用discovery Studio 3.0 docking program软件进行靛玉红和靛蓝与GSK-3β分子对接;Western blotting实验测定靛玉红和靛蓝对4T1中GSK-3β、P-GSK-3β表达的影响。4.建立皮下接种小鼠肿瘤模型。对小鼠乳腺肿瘤进行H&E染色,然后对小鼠乳腺肿瘤病理评价;试剂盒测定小鼠乳腺肿瘤中的MDA和GSH水平;Western blotting测定4-HNE、GPX4、PTGS2的蛋白表达。评价靛玉红和靛蓝体内抗乳腺癌活性。结果:1.生物信息学分析结果表明,在乳腺癌与正常乳腺组织中的差异基因表达,共有16个共同下调基因。其中,PTGS2基因在乳腺癌组织中呈低表达,且PTGS2基因低表达与乳腺癌患者预后较差有关。PTGS2基因是铁死亡的标志物,提示乳腺癌可能与铁死亡相关。2.体内外实验结果表明,靛玉红对乳腺癌有抑制作用。在添加铁死亡抑制剂Fer-1、坏死抑制剂z-VAD、凋亡抑制剂Nec-1的作用下,Fer-1能够逆转靛玉红诱导的细胞死亡,说明靛玉红诱导的乳腺癌细胞死亡方式可能为铁死亡。靛玉红能够促进乳腺癌细胞发生脂质过氧化,并伴有GSH的降低,MDA和4-HNE的升高,GPX4表达降低,从而诱导乳腺癌细胞发生铁死亡。靛蓝对乳腺癌无抑制作用,也不能促进乳腺癌细胞发生脂质过氧化和诱导铁死亡作用。3.机制研究表明,靛玉红通过促进GSK-3β的Ser9位点磷酸化上调PTGS2,诱导乳腺癌细胞发生铁死亡作用抗乳腺癌。分子对接结果显示,靛蓝与靛玉红的分子结构差异可能是其活性差别的原因。结论:靛玉红可能通过促进GSK-3β的Ser9位点磷酸化,上调PTGS2,诱导肿瘤细胞发生铁死亡来抑制乳腺癌。
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