【摘 要】
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目的:通过重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)小鼠模型,观察大黄素对SAP的治疗效果;探讨受体相关蛋白3(receptor interacting protein 3,RIP3)在SAP胰腺腺泡细胞程序性坏死中的作用;阐明大黄素对RIP3-MLKL复合体的影响。方法:1.大黄素对SAP小鼠模型的治疗效果:采用雨蛙素联合脂多糖诱导SAP小鼠模型(SAP组),给
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目的:通过重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)小鼠模型,观察大黄素对SAP的治疗效果;探讨受体相关蛋白3(receptor interacting protein 3,RIP3)在SAP胰腺腺泡细胞程序性坏死中的作用;阐明大黄素对RIP3-MLKL复合体的影响。方法:1.大黄素对SAP小鼠模型的治疗效果:采用雨蛙素联合脂多糖诱导SAP小鼠模型(SAP组),给予大黄素(Emodin组)以及大承气汤(DCQD组)干预,与对照组(Control组)比较观察造模后胰腺坏死情况,对胰腺炎症程度进行病理学评分;同时检测血清淀粉酶、血清炎症因子IL-1β、IL-6、IL-18以及TNF-α的水平。通过与大承气汤治疗效果比较,明确大黄素对SAP的治疗作用。2.RIP3在SAP细胞模型中的作用:建立CCK诱导胰腺腺泡细胞细胞损伤的SAP模型(SAP组),给予RIP3抑制剂——GSK’872干预(GSK组),以对照组(Control组)为参照,观察造模后细胞坏死情况,检测细胞中RIP3蛋白和m RNA的表达,以及坏死相关通路蛋白RIP1、MLKL、Bax的m RNA和蛋白水平,同时检测细胞上清淀粉酶,炎症因子IL-1β、IL-6、IL-18以及TNF-α的水平,观察RIP3在SAP胰腺腺泡细胞程序性坏死中的作用。3.大黄素对SAP小鼠模型中RIP3-MLKL表达的影响:设立对照组(Control组),雨蛙素联合脂多糖诱导小鼠SAP模型组(SAP组),给予大黄素干预(Emodin组),检测胰腺组织中RIP1、RIP3的m RNA和蛋白的表达情况,以及坏死通路相关蛋白MLKL、Bax的m RNA和蛋白水平,最后通过免疫共沉淀检测RIP3-MLKL的水平,观察大黄素对RIP3-MLKL的调控作用。结果:1.大黄素对SAP小鼠模型的治疗作用:与Control组相比,SAP组小鼠血清Amy、IL-1β、IL-6、IL-18以及TNF-α的水平显著升高(P<0.05),胰腺组织光镜下各项各项病理学评分均显著升高(P<0.05);与SAP组相比,Emodin组和DCQD组的上述指标均显著降低(P<0.05);与DCQD组相比,Emodin组IL-6和坏死项评分降低程度不及DCQD组,其余均指标均未见明显差别。2.RIP3在SAP细胞模型中的作用:与Control组相比,SAP组细胞上清Amy、IL-1β、IL-6、IL-18以及TNF-α水平显著升高(P<0.05),RIP3,RIP1,MLKL,BAX的m RNA和蛋白水平显著升高(P<0.05);与SAP组相比,GSK组RIP1的m RNA和蛋白水平未见明显差异,其余指标水平均显著降低(P<0.05)。3.大黄素对SAP小鼠模型中RIP3-MLKL表达的影响:与Control组相比,SAP小鼠胰腺组织中RIP3、RIP1、MLKL、Bax的m RNA和蛋白水平均显著升高(P<0.05),免疫组化显示出同样趋势;与SAP组相比,Emodin组RIP1、MLKL的m RNA和蛋白水平均未见明显变化,但RIP3、Bax的m RNA和蛋白水平均明显降低,免疫组化显示同样趋势。在免疫共沉淀后发现对比于SAP组,Emodin组RIP3-MLKL的水平显著降低(P<0.05)。结论:1.大黄素可显著降低SAP小鼠淀粉酶和相关炎症因子表达,改善胰腺损伤;2.SAP胰腺腺泡细胞出现程序性坏死时RIP3水平升高,当RIP3被抑制时可减轻SAP的程序性坏死,说明RIP3在SAP程序性坏死中起重要作用;3.大黄素可以通过抑制RIP3-MLKL复合体介导的胰腺腺泡细胞程序性坏死起到改善SAP病情的作用。
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