【摘 要】
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脑卒中是一种急性脑血管疾病,主要分为缺血性卒中和出血性卒中。脑卒中是全球范围内第二大死亡和致残原因,造成了巨大的社会和医疗负担。目前,用于脑卒中急性期治疗和预后康复的有效药物仍然匮乏。中药复方治疗脑卒中有着悠久的历史,一些中草药及其天然产物已被证明对脑卒中的治疗和康复有显著的疗效。由于中药复方成分复杂、小分子化合物种类繁多,目前仅有少量中草药的提取物和活性化合物得到了发掘和验证。对中药复方有效活性
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目NO.81974178
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脑卒中是一种急性脑血管疾病,主要分为缺血性卒中和出血性卒中。脑卒中是全球范围内第二大死亡和致残原因,造成了巨大的社会和医疗负担。目前,用于脑卒中急性期治疗和预后康复的有效药物仍然匮乏。中药复方治疗脑卒中有着悠久的历史,一些中草药及其天然产物已被证明对脑卒中的治疗和康复有显著的疗效。由于中药复方成分复杂、小分子化合物种类繁多,目前仅有少量中草药的提取物和活性化合物得到了发掘和验证。对中药复方有效活性成分之间的协同作用,研究也不深入。鉴于这一现状,本研究旨在综合生物信息学和系统药理学方法构建新的网络计算模型,筛选并验证中药复方中治疗脑卒中的有效成分,探究其中可能起协同增效作用的活性小分子。为中药方剂的优化和其协同增效的二次开发提供方法学参考。主要包括以下两个部分:（1）苏合香丸治疗脑卒中的有效成分筛选苏合香丸（Su He Xiang Wan,SHXW）作为收录于中国药典的成方制剂,也是在中风急性期使用的温行开窍的经典方。本研究收集了多个中草药数据库记录的苏合香丸主要成分及其小分子化合物数据,并进行初步过滤。综合脑卒中转录组数据、中风致病基因、化合物-靶点预测和蛋白-蛋白交互网络数据,构建化合物-靶点-致病基因网络并通过多目标优化模型来筛选苏合香丸中醒神开窍、保护神经细胞的关键成分,对新颖性的小分子化合物的有效性和安全性进行初步验证。（2）涤痰汤、血府逐瘀汤和小续命汤治疗中风的协同增效研究在中医临床实践中,由于脑卒中的复杂性和患者状态的变化,多个方剂的配合使用是常见的用药方式。然而,这些方剂中的协同增效成分尚不清楚。本研究以涤痰汤（Di-Tan decoction,DTD）、血府逐瘀汤（Xue-Fu Zhu-Yu Decoction,XFZYD）和小续命汤（Xiao Xu-Ming Decoction,XXMD）为例,从数据库收集草药及其化学成分并进行ADMET过滤,对每个化学成分进行靶点预测并构建每个方剂的化合物-靶点互作网络,使用协同推荐算法进行网络优化。而后,通过分子对接、化合物相似性分析和方剂-草药-化合物-靶点-通路复合网络筛选可能发挥协同增效的作用的活性小分子。利用氧-糖剥夺/再灌注（oxygen-glucose deprivation/reperfusion,OGD/R）验证活性小分子的有效性和协同效果,结果显示槲皮素、黄芩苷和人参皂苷Rg1能够单独并协同增加细胞活力。本研究通过综合系统药理学和化学信息学方法,构建了中药方剂特异性的化合物-靶点互作网络,并通过构建优化模型筛选了一批对治疗脑卒中有潜在作用的小分子化合物,最后对部分化合物进行了初步的评估和验证。本研究为中药方剂有效成分的筛选及协同性研究提供了一种新的方法学参考,为后续深入的药理机制研究提供了重要信息。
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