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症状性良性前列腺增生(BPH)是男性老年患者常见病。据报道,在我国60岁以上的男性老年人中约有50%患此病,而70岁以上发病率高达88%,若从统计角度,发病率几乎达100%。BPH严重影响着人们的生活质量,若不及时治疗,可能引起性功能障碍,导致阳痿早泄;影响精子活动能力,导致不孕不育;造成慢性肾炎,甚至发展为尿毒症,并且伴随着癌变的可能。由于要求每天用药,这对患者,特别是老年性患者存在着顺应性问题。G2407-5是5α还原酶抑制药,能长久改善BPH症状,减少急性尿潴留的发生,改善患者的生活质量。本课题以PLGA(75/25)分子量15000Da为载体,研制了G2407-5微球缓释注射剂。本论文主要包括G2407-5微球的处方和制备工艺研究、体外释放度试验方法学研究及稳定性考察、微球体外释药机理研究、体内释放研究及药效学研究。1 O/W型乳化溶剂挥发法制备G2407-5微球以包封率、载药量、释药速度和首日释放量为主要考察指标,通过单因素考察对实验结果进行综合分析,得出PVA浓度、乳化搅拌速度、乳化搅拌时间和理论载药量是影响微球总体质量的主要因素。后采用正交设计,以包封率、释药速度、首日释放量、28天累计释放量及微球粒径作为考察指标,确定了G2407-5微球最终的优化处方和制备工艺。所得微球为白色粉末,流动性良好,粒径约为25um左右,包封率达到76.45%,载药量为3.82%,首日释放量为15.43%,28天累计释放量达到91%以上。2 G2407-5微球质量评价方法学研究建立了G2407-5建立了G2407-5HPLC测定方法,对微球载药量、体外释放样品及有关物质的测定准确可靠,专属性强,可以较好的控制G2407-5微球注射剂的质量。3 G2407-5微球题外释放度及稳定性的考察选择含0.5%SDS的磷酸盐缓冲液(pH7.4)作为释放介质,采用直接释药法进行G2407-5微球体外释放度考察,同时考察了不同介质体积对释放度的影响。利用高温(55℃)使PLGA酯键断裂、快速降解的原理,建立了加速释药方法,该方法可以很好的预测长期释药的释放数据。G2407-5微球在4℃密封条件下放置3个月性质稳定,在10000Gy剂量下的60Co灭菌性质稳定,无明显变化。在光照、高湿高温条件下进行影响因素考察,确定G2407-5微球应该保存在低温干燥条件下。4 G2407-5微球释药机理研究G2407-5微球体外释放曲线更加符合Higuchi方程,同时通过失重法了解PLGA的降级速度,确定了G2407-5主要以扩散机制释药。并通过GPC测定了微球在不同时间点分子量的变化,确定PLGA在不断降解。5 G2407-5微球药效学研究以大鼠为模型动物,通过每日注射丙酸睾酮建立前列腺增生模型。以注射微球和每日灌胃给药为给药方式,测定28天后大鼠前列腺重,计算前列腺指数和组织含水量。从空白组和给药组的结果可以看出,G2407-5微球可以有效抑制大鼠前列腺增生,同时可以达到缓释长效效果。6 G2407-5微球体内残留试验以大鼠为实验动物,注射一定量微球,分别于1、3、5、7、14、21、28天处死并取出注射部位残留微球,测定其残留量。其体内释放曲线与体外释放曲线相似因子达到63.63,证明体内释放与体外有良好的相关性。同时进行组织相容性考察,通过肉眼观察,小鼠体内微球注射部位在5天时红肿消失,直至28天无任何其他异常现象。初步证明了G2407-5微球生物相容性良好。