胰腺炎是诱发胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC）的重要危险因素。已有研究报道,腺泡-导管化生（Acinar-to-ductal metaplasia,ADM）是腺泡细胞应对胰腺炎损伤的第一反应,受炎症或致癌信号长期刺激,ADM病变会引起胰腺上皮内瘤变（Pancreatic intraepithelial neoplasias,PanINs）,并逐渐恶化为PDAC。同时,也有研究表明,肠道菌群失衡能够加重胃肠道疾病的继发感染和全身炎症反应,尤其是胰腺疾病。因此,积极探讨肠道菌群在胰腺炎诱导ADM病变中的作用,对于胰腺炎-癌转化的分子机制研究以及PDAC的早期诊疗具有十分重要的意义。采用基于16S rDNA测序技术的微生物组学和基于液-质联用方法的代谢组学分析胰腺炎大鼠肠道菌群及其代谢产物,发现粪便微生物具有最小的个体差异性及最高的物种丰富性,是最适合研究肠道菌群的样本。胰腺炎大鼠粪便样本中的菌群失衡,例如,拟杆菌属（Bacteroides）和大肠杆菌属（Escherichia）等微生物的相对丰度显著升高,而乳酸杆菌属（Lactobacillus）的相对丰度显著降低。肠道菌群失衡导致机体色氨酸代谢异常和氧化应激水平升高,增加了5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）和活性氧（Reactive oxygen species,ROS）的生成。随后,体外研究提取原代胰腺腺泡细胞和原代胰腺星状细胞,并采用5-HT进行预处理,发现5-HT能够促进腺泡细胞ADM病变和星状细胞活化;同时,胰腺炎诱导ADM病变的胰腺组织中5-HT的分泌水平显著增加。分子机制研究表明,5-HT能够激活RhoA/ROCK信号通路导致核因子-κB（Nuclear factor-κB,NF-κB）的核移位,激活下游炎症反应,促进ADM和纤维化等PDAC早期病变。通过透射电子显微镜观察和流式细胞仪检测进一步发现胰腺炎诱导腺泡细胞线粒体损伤,导致ROS大量释放。进一步的体外实验采用H2O2预处理原代腺泡细胞和266-6腺泡细胞系探究ROS对ADM病变的调控作用,发现ROS能够激活S100A9介导的炎症反应,促进ADM病变。同时,体内研究成功构建s1OOa9-/-小鼠,发现S100A9基因敲除可以明显减轻胰腺炎损伤以及ADM等PDAC早期病变。基于RNA-seq和qPCR等方法的分子机制研究表明,ROS 能够上调 S100A9 表达,通过 Toll 样受体 4（Toll-like receptor 4,TLR4）增加 NF-κB介导的炎症反应,激活MYC原癌基因,促进ADM病变和胰腺炎-癌转化过程。因此,胰腺炎肠道菌群失衡导致色氨酸代谢异常和氧化应激水平升高,从而激活5-HT/RhoA/NF-κB和ROS/S100A9/MYC信号轴,促进胰腺炎诱导ADM等PDAC早期病变。5-HT/RhoA/NF-κB和ROS/S100A9/MYC信号轴在胰腺炎-癌转化过程中发挥关键的促进作用,可能是PDAC早期治疗的重要靶点。